[发明专利]诱导免疫应答的组合物和方法

说明书

本发明涉及一种诱导T细胞介导的免疫应答的组合物，其用于治疗或预防前列腺癌，所述组合物包括修饰的痘苗病毒安卡拉(MVA)载体，所述载体在痘病毒F11启动子的控制下表达5T4抗原多肽。适当地，所述痘病毒F11启动子是内源性MVA F11启动子。更适当地，所述载体表达具有SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列的多肽或所述载体表达由具有SEQ ID NO:2所示的核酸序列的多核苷酸编码的多肽。本发明还涉及用途和方法。

技术领域

本发明涉及诱导对前列腺癌相关的肿瘤抗原的免疫应答，适当地是保护性免疫应答。

背景技术

前列腺癌是最常见的非皮肤癌，也是男性癌症死亡的第二大主要原因。2012年，全球约有110万人被诊断出患有该疾病，占男性所有癌症诊断的15％。超过70％的前列腺癌病例发生在发达国家。例如，仅在2014年，在美国估计有233,000名男性被诊断出患有该疾病，并预测约有30,000例死亡(Siegel et al(2014).CA Cancer J Clin 64:9–29)。尽管前列腺癌治疗已取得显著进展，但很少有可用于该疾病晚期的治疗，且这些方法已证明有效性不理想。因此，开发有效的疗法仍然是治疗该疾病的高度优先事项。

已加紧努力开发针对癌症(包括前列腺癌)的主动免疫疗法(疫苗)。传统疫苗已基于对外来“非自身”抗原的识别，有效诱导对病原体的保护性免疫。然而，迄今为止表征的绝大多数癌症抗原是由肿瘤和正常细胞表达的未改变的“自身”抗原。这对开发有效的癌症主动免疫疗法提出了挑战。尽管在免疫监视和清除癌症方面存在局限性，但临床上已观察到多种肿瘤形式的癌症免疫性(ChallisStam(1990).ActaOncol.29:545–550)。此外，肿瘤切片的组织病理学发现肿瘤床周围有淋巴细胞浸润，并且最近的研究表明，与未伴淋巴细胞浸润的相似分期患者相比，伴肿瘤周围有该浸润的卵巢癌患者的预后有所改善(Zhang etal(2003).N Engl J Med.348:203–213)。因此，免疫组库包含自身反应性免疫细胞，当适当活化时，可排斥肿瘤。这些自身反应性细胞在识别正常细胞上的靶分子后，也具有诱导组织破坏的潜力，从而导致毒性自身免疫。因此，开发旨在使用适当的免疫学靶标活化宿主抗肿瘤免疫力的疗法仍然是成功治疗癌症(包括前列腺癌)的有希望途径。

已知T细胞在癌症的免疫控制中很重要，并且在过去的二十年中累积的大量证据表明，在几种动物模型和临床试验中，涉及序贯施用编码相同抗原的不同载体的初免-加强方案可产生明显更高的免疫应答，并具有保护能力。事实上，在临床试验中，基于猿猴腺病毒初免和MVA加强的疫苗接种策略被证明是诱导对某些人病原体的多功能保护性T细胞应答的最有效方法(Ewer et al(2013).Nat Commun.4:2836；Antrobus et al(2014).J AmSoc Gene Therapy.22:668-674；Borthwick et al.(2014).MolTher.22:464-475；Swadling et al(2014).Science translational medicine.6:261ra153；Hodgson et al(2015).J Inf Dis.211:1076-1086；and Ewer et al(2016).New Engl J Med.374:1635-1646)。