[发明专利]用于高尿酸血症和痛风性关节炎的N-酰化透明质酸

说明书

本发明提供了一种用于治疗高尿酸血症和痛风性关节炎的透明质酸药物组合物，其包括含有葡萄糖醛酸和N‑乙酰基葡糖胺的二糖的重复单元，其中所述N‑乙酰基葡糖胺的部分N‑乙酰基独立地被–N‑C(O)‑(C₂‑C₄)‑烷基取代。研究表明该组合物有望成为抗痛风治疗剂，其既具有抗炎作用，又具有抗尿毒症作用。

技术领域

本发明涉及透明质酸衍生物，尤其涉及透明质酸的N-乙酰基被取代的衍生物，及其制备方法和用途。

背景技术

透明质酸是广泛分布于动物组织内的糖胺聚糖，由N-乙酰氨基葡萄糖(N-acetyl-2-amido glucose)和葡萄糖醛酸交替的单糖单元组成。透明质酸具有多种功能，包括水合作用、为细胞的迁移提供基质以及润滑关节。完整无损的透明质酸具有大于1000kDa的高分子量，但可以以较低分子量的形式存在，例如，100–250kDa。完整无损的透明质酸通常从鸡冠或细菌中商业获取。高分子量透明质酸具有高粘度，这对关节的润滑性能十分重要。然而，与较小分子量透明质酸相比，分子量大于1000kDa的透明质酸的尺寸和可能的折叠对细胞受体和相互影响的基质大分子组织表现出不同的物理化学环境。通常认为组织中的高分子量透明质酸被酶降解为较低分子量片段。

人类的先天免疫力通过Toll样(Toll-like)受体或TLR调解。组成性活性TLR4突变体可以诱导NF-kappa B活化，从而促进促炎性细胞因子的产生(Medzhitov,R.et al.(1997)Nature 388:394)。先天免疫系统对细菌脂多糖(LPS)的识别会导致炎症反应，其特点在于产生了细胞因子，例如TNF、IL-1、IL-6和IL-8，以及ICAM-1的基因激活(LuY.C.etal.Cytokine.(2008)42:145-151)。透明质酸能够结合细胞膜受体CD44和许多蛋白质基质，尤其是蛋白多糖核心蛋白连接域(link domain)。已报道，CD44可上调许多类型的炎症性关节炎，例如类风湿性关节炎。较小分子量的透明质酸能够与CD44相互作用，激活细胞参与炎症性疾病并影响基质分子，而高分子量透明质酸通常不会发生这种情况(Horton MR.etal.J Biol Chem 1998Vol.273,No.52,35088–35094)。在慢性炎症病症中，许多细胞因子被诱导并具有较高含量。针对这些细胞因子的人源化单克隆抗体可用于慢性炎症病症的治疗中。

痛风是一种与慢性高尿酸血症相关的代谢性和炎症性综合症，其特征是在关节和组织中沉积单钠尿酸盐(MSU)晶体。降低尿酸的血清含量、溶解MSU晶体并抑制炎症反应被认为是治疗痛风的关键临床任务。

痛风是最普遍的代谢紊乱性疾病之一，伴有血液中的高含量的尿酸以及在关节和组织中的单钠尿酸盐(MSU)晶体沉淀。关节肿胀和过敏性疼痛是痛风发作的主要症状。在不进行治疗的情况下，由于进行性(progressive)关节组织退化和骨质退化而引起剧烈的疼痛和僵硬，急性痛风发作会再次发生。由于持续性高尿酸血症，尿酸晶体也可以在组织中沉积，导致痛风石性痛风。此外，痛风有可能导致细胞因子过度生产、全身性凝血、器官衰竭和死亡。