[发明专利]1-咪唑并噻二唑并-2H-吡咯-5-酮衍生物

说明书

本发明涉及1‑咪唑并噻二唑并‑2H‑吡咯‑5‑酮衍生物，制备它们的方法，含有它们的药物组合物和它们作为药物的用途。

导言

本发明涉及1-咪唑并噻二唑并-2H-吡咯-5-酮衍生物，制备它们的方法，含有它们的药物组合物和它们作为药物的用途。

由文献(Kaminski et al.，Neuropharmacology,54,(2008)715)已知SV2A结合亲和力与抗惊厥效能之间存在功能相关性并且SV2A蛋白显得在癫痫病理生理学中发挥作用(et al.，CNS drugs,2016年10月)。

数种SV2A配体已描述于现有技术中，包括下文所述在申请人的同时未决专利申请中描述的那些。

WO2011/047860公开下述式A的2-氧代-1-吡咯烷基咪唑并噻二唑衍生物化合物：

其中：

R¹是含有至少一个卤素取代基的C_1-4烷基；

R²是卤素或含有至少一个卤素取代基的C_1-4烷基；

R³是含有至少一个羟基或烷氧基取代基的C_1-4烷基。

抗癫痫的式(B)化合物公开于WO 2008/132139：

其中

Y是O或S；

R¹是氢或C1-6烷基；

R²是氢；

R³是-CONR⁵R⁶，-COR⁷，咪唑基，咪唑并吡啶基，咪唑并哒嗪基；

R⁵、R⁶是相同或不同的并且独立地选自氢和C1-6烷基；

R⁷是C1-6烷基；

Z是单环或双环杂环部分，选自咪唑烷-1-基，1,3-噁唑烷-3-基，2,5-二氢-1H-吡咯-1-基，1,3-噻唑-3(2H)-基，1,3-噻唑烷-3-基，哌啶-1-基，氮杂环庚烷-1-基，5,6-二氢-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-4-基，六氢-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-4-基，2,3-二氢-1H-噻吩并[3,4-b]吡咯-1-基，1,3-苯并噻唑-3(2H)-基，1,3-苯并噁唑-3(2H)-基，吡唑并[1,5-a]吡啶-1(2H)-基，3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基，3,4-二氢喹啉-1(2H)-基，1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂-2-基，1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基。

在WO 2008/132139的特定实施方式中，式(B)中的Z＝Y部分能够是：

上文描述的化合物已经描述用作药物，治疗癫痫、癫痫发生、发作障碍、惊厥，尤其是顽固性发作。

尽管可获得抗癫痫药物，但是在完全不响应或仅不足地响应目前可获得的治疗的那些患者的发作障碍控制中仍然存在持续的问题。

那些患者被认为对治疗有顽固性并且代表对医学群体的显著挑战。据估计，约30％的癫痫患者被划分为顽固性。因此，需要开发特别靶向该患者群体的新药物。