[发明专利]MUC16单克隆抗体及其用途

说明书

本文描述了与O‑聚糖粘蛋白型糖蛋白MUC16结合的抗体或抗原结合片段，其包含三个可变重域互补决定区(CDR)(CDR H1、H2和H3)和三个可变轻域CDR(CDR L1、L2和L3)。本发明还涉及药物组合物、核酸载体、包含所述核酸载体的细胞以及抑制表达O‑聚糖粘蛋白型糖蛋白MUC16的肿瘤的肿瘤生长的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2019年5月9日提交的美国临时专利申请62/669,058的优先权，其说明书以整体通过引用并入本文。

背景

(a)领域

所公开的主题总体上涉及针对O-聚糖粘蛋白型糖蛋白的单克隆抗体。更具体地，该主题涉及针对O-聚糖粘蛋白型糖蛋白MUC16的单克隆抗体及其使用方法。

(b)相关现有技术

胰腺癌是美国癌症相关死亡的第四大原因，其5年生存率小于4％，中位生存期小于6个月。根据美国癌症协会的统计，2013年美国因胰腺癌引起的新病例和死亡人数分别估计为45,220和38,460。在诊断时，超过80％的胰腺癌患者患有局部晚期或高度转移性疾病。

当前，Folfirinox是患有转移性疾病和具有良好表现状态的患者的第一线治疗方案，单用吉西他滨或与白蛋白结合型紫杉醇组合是用于治疗其他胰腺癌患者的一线化学治疗剂。但是，缓解率不高，中位总体生存率仍然令人沮丧。患者对化疗的不良响应和不良预后部分归因于致癌信号通路的组成性激活，这与耐药性的发展、侵袭性致瘤性和早期转移有关。

这些不利影响导致需要新的分子靶向疗法来对抗致死性癌症，所述致死性癌症通常包括但不限于胰腺癌。

众所周知，膜粘蛋白MUC16的异常表达与诸如卵巢癌和胰腺癌之类的肿瘤进展和转移有关。MUC16在肿瘤进展和转移中的作用是通过与致癌调节剂相互作用而发生的。例如，据了解，MUC16在卵巢癌细胞中的异常表达通过与间皮素(肿瘤分化因子)的相互作用以及通过阻断自然杀伤细胞介导的细胞毒性而通过免疫抑制功能促进了腹膜转移，而MUC16的过表达则通过刺激Janus激酶2(JAK2)来增加乳腺癌细胞的增殖。还应了解，MUC16在胰腺癌中上调，并且在肝转移中表达增加-尽管在胰腺上皮内瘤变(PanIN)和正常胰腺中均未检测到MUC16的表达，这表明MUC16的表达可能在疾病发展的后期出现。

尽管已知MUC16在疾病进展中的作用，但是对关于寡糖(O-连接的糖基化)修饰对粘蛋白型糖蛋白的可能作用了解的很少。研究表明，相对于其他类型的癌，胰腺癌中出现较高百分比的截短的O-聚糖(Tn和sialylTn，STn)的表达，并且公认的是，截短的O-聚糖的异常表达与肿瘤进展和不良患者预后相关。例如，STn抗原在超过80％的人类癌中表达，并且在所有情况下，STn的检测都与预后不良和患者总体生存率降低相关。此外，在粘蛋白型糖蛋白上与肿瘤相关的截短的碳水化合物抗原Tn和STn的表达是在腺癌中观察到的最常见的肿瘤特异性寡糖改变。Tn和STn表位在癌细胞表面的出现是由于ST6GalNAc-1的过表达或缺乏核心3合酶/核心1合酶活性和/或核心1合酶特异性分子伴侣–Cosmc中的缺陷。在许多上皮癌细胞中已观察到STn抗原的过度表达，但在胰腺癌中观察到了最高的频率。例如，STn的过度表达发生在上皮癌细胞(例如早期上皮良性病变)和胰腺癌(例如胰腺上皮内瘤变III期(PanIN-3)，这被认为是胰腺癌发展之前的恶性病变)的肿瘤进展的早期。总而言之，这些发现表明截短的O-聚糖的过表达是导致胰腺癌发展的早期事件。然而，这些截短的O-聚糖在胰腺肿瘤发生过程中的确切生物学机制可能尚不清楚。

尽管进行了超过二十年的研究，但在开发针对癌症的分子靶向疗法中利用诸如粘蛋白型O-聚糖MUC16等已知的癌症生物标志物的尝试失败了。

因此，需要使用靶向粘蛋白型糖蛋白上的O-聚糖的单克隆抗体的新方法来抑制促存活细胞信号通路的激活。