[发明专利]用于预防和治疗慢性创伤的铁螯合剂的局部和透皮递送

说明书

提供了一种用于治疗镰状细胞溃疡的透皮贴片。该贴片能够促进铁螯合剂(如DFO)的递送。可以将DFO包封在反相胶束中，以增强真皮中的渗透和吸收。该贴片能够用于加速愈合并减轻与镰状细胞溃疡相关的疼痛。

通过引用并入

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背景技术

无法愈合的慢性创伤对患者、医疗保健专业人员和医疗保健系统构成挑战。其严重损害数百万人的生活质量，并在生产力和医疗保健费用的损失方面给社会造成负担。

伤口愈合是一种动态途径，其最佳地导致组织完整性和功能的恢复。当正常的修复过程中断时导致慢性创伤。通过了解伤口愈合的生物学，医师可以优化伤口所在的组织环境。伤口愈合是过程累积的结果，这些过程包括凝血、炎症、基底质和基质合成、血管发生、纤维增生、上皮形成、伤口收缩和重建。

在慢性创伤中，该过程被破坏，因此愈合被延长且不完全。当某些因素导致正常的、受控的炎症期或细胞增殖期被破坏时，就会出现慢性创伤。因此，应对每个伤口进行评价，以确定存在哪些因素以及如何纠正该问题。

有伤口的患者的基础全身性疾病可能增加伤口变为慢性的可能性。糖尿病是一个实例。伤口愈合通常由于炎症和增殖期的中断而延迟。中性粒细胞和巨噬细胞不能充分控制伤口的细菌负荷，并且感染会延长炎症期。红细胞可能会受到糖基化的影响，导致微血管淤积和局部缺血。低组织氧张力损害细胞增殖和胶原合成。

常见的慢性皮肤和软组织创伤包括糖尿病性足溃疡、压力性溃疡、下肢静脉性溃疡和镰状细胞溃疡。尽管这些慢性创伤中的每一种具有共同的表现(例如，真皮和表皮中的开放性疮疡)，但其各自具有不同的病因，并且人们不一定预期有效治疗一种类型的慢性皮肤溃疡的疗法会有效地治疗其他类型。

糖尿病性溃疡是脚和腿截肢的常见原因。在I型和II型糖尿病患者中，形成足部溃疡的发生率每年为约2％。糖尿病足部溃疡的发病机理是独特的，其由皮肤中积累的高水平的血糖引起，随着糖尿病的进展导致周围神经病变的发作。在反复受到压力损害的区域(通常是承重表面如脚底)，高水平的血糖干扰对缺氧(低氧诱导因子α-HIF-1α)的正常血管生成反应，使这些区域易于因长期缺血状况而破坏。随着神经病变的进展，与这些缺血区域相关的疼痛感觉丧失，从而使溃疡不知不觉地且不受控制地形成。炎症和升高的活性氧物质(ROS)水平伴随溃疡的形成，且迟钝的白细胞反应增加感染的可能性。

高血糖使糖尿病患者因破坏的缺氧反应(HIF1-α)而易患溃疡，而衰老组织中HIF1-α的自然降低以及缺氧反应效率的降低使老年人天然地更容易患上压力性溃疡。压力性溃疡是由于骨突上的长期的无缓解的压力(其导致缺血)的结果。伤口倾向于出现在HIF-1α水平低的老年患者中，这是因为在无法调节自身位置以减轻负荷重量的患者(如瘫痪、失去知觉或严重虚弱的人)中脯氨酰羟化酶结构域(PHD)和低氧诱导因子抑制因子(FIH)酶的上调。

镰状细胞溃疡(SCU)是一种影响镰状细胞疾病(SCD)患者的严重的共病。SCD是由血红蛋白基因的突变引起的，该突变产生异常的血红蛋白和镰刀状红细胞。其形状以及柔韧性的缺乏使镰状红细胞不利于正常的血液流动，从而导致破裂、小血管的机械阻塞、反复局部缺血事件和SCU的形成。镰状红细胞还显示出异常的膜相关铁水平和过量的超氧化物产生。此外，慢性溶血导致血红素在血浆和组织中积累，从而通过芬顿(Fenton)反应以及中性粒细胞和单核细胞来源的氧化性爆发导致活性氧物质(ROS)的增加。ROS的增加导致组织自由基防御机制，从而产生DNA损伤、过度炎症和慢性溃疡。这些患者中还存在微血管阻塞，其导致过度疼痛。