[发明专利]预防和治疗髓样来源的抑制细胞相关疾病的用途

说明书

本发明涉及与在MDSC上表达的CD66c结合的抗CD66c抗体及其用途，并且涉及与MDSC结合的抗CD66c抗体，以及包含其的药物组合物和诊断组合物。本发明的抗CD66c抗体靶向诱导免疫抑制的MDSC，因此可用于治疗由其引起的多种疾病。

技术领域

本发明涉及免疫增强剂以及使用所述免疫增强剂预防、改善或治疗MDSC相关疾病的用途，所述免疫增强剂包含与髓样来源的抑制细胞(MDSC)中表达的CD66c特异性结合的抗体或其抗原结合片段。具体地，本发明提供了通过用单克隆抗体调节产生、死亡或活性来降低MDSC的免疫抑制活性，从而用于MDSC相关疾病的预防、改善或治疗的用途或诊断的用途。

背景技术

最近，在癌症治疗中已经对使用抗体或免疫细胞疫苗的免疫疗法积极地进行了研究。然而，癌细胞的免疫逃逸和抑制作用抑制了治疗效果。出于防止对癌细胞自身的免疫应答的目的，癌细胞降低了各种免疫细胞的活性，并且诱导具有免疫抑制功能的细胞，例如失活的树突细胞、调节性T细胞(Treg)和肿瘤相关巨噬细胞(TAM)。最近，作为免疫抑制细胞中的一种，髓样来源的抑制细胞的作用受到了广泛的关注。

MDSC被定义为具有免疫抑制功能的骨髓来源的未成熟骨髓细胞的集合。据报道，虽然在健康个体中MDSC的数量是有限的，但是它们在病理条件如慢性/急性感染和癌症下在外周血、淋巴器官、脾脏和癌组织中积累。

MDSC还可以通过抑制T细胞和NK细胞的免疫应答并诱导作为免疫抑制细胞的Treg细胞的产生来促进癌细胞的生长以及诱导癌细胞的远处转移。

迄今为止已知的MDSC的免疫抑制机制可以分为四种主要类型。第一种是缺乏淋巴细胞所需的营养。第二种是产生氧化应激，这种氧化应激通过制造活性氧或活性氮来抑制例如T细胞的增殖到功能的多个步骤。第三种是影响淋巴细胞的贩运和存活。具体地，诸如抑制T细胞向淋巴结的再循环过程、防止T细胞向肿瘤中心移动以及诱导T细胞死亡的机制是已知的。第四是，已知增殖抗原特异性自然Treg细胞以及促进幼稚CD4+T细胞转化为Treg的过程。

MDSC的最大特点之一是其形式、表型和功能的多样性。作为MDSC的标志物，谱系(Lineage)(-)、HLA-DR低/(-)、CD11b(+)和CD33(+)是已知的。由于这些标志物通常在几种不同类型的髓样细胞，例如树突细胞、巨噬细胞和粒状白细胞的前体细胞中表达，因此MDSC被定义为一群具有免疫抑制功能的髓样来源细胞。MDSC的这种多样性导致在研究MDSC的起源和特征方面进行了不同的分析，从而引起了对研究的很大的困惑。因此，已经进行了研究以阐明MDSC的亚群，目前发现MDSC由80％的粒细胞MDSC和20％的单核细胞MDSC组成。这两种细胞类型不仅在形状和表型上不同，而且在抑制免疫的机制上也不同。粒细胞MDSC通过在T细胞之间经活性氧接触来诱导抗原特异性免疫抑制。单核细胞MDSC主要通过使用精氨酸酶的高表达和各种免疫抑制细胞因子来表现出免疫抑制功能。

最近的研究报道了MDSC的积累与癌症患者中发生的免疫抑制环境有关，这在几乎所有癌症类型中都是常见的。许多研究表明，随着癌症阶段的发展，MDSC增加的程度越来越高。因此，使用MDSC的增加程度作为癌症患者的低存活率和治疗响应率的预后标志物的研究正在积极进行。显然，MDSC在癌症的病理生理中起着重要作用。

发明内容

技术问题

本发明的实施方式是包含与在髓样来源的抑制细胞(MDSC)中表达的CD66c特异性结合的抗体或其抗原结合片段、用于降低或消除MDSC的免疫抑制活性的免疫增强剂、免疫活化剂或组合物。

本发明的实施方式是包含与在MDSC中表达的CD66c特异性结合的抗体或其抗原结合片段的用于预防、改善或治疗MDSC相关疾病的药物组合物或用途。

本发明的实施方式是增强或活化受试者的免疫应答的方法，所述方法包括将与在MDSC中表达的CD66c特异性结合的抗体或其抗原结合片段施用至有需要的受试者。