[发明专利]细胞组装介导的癌症免疫治疗检查点抑制剂的递送

说明书

本发明公开了包含修饰的血小板的治疗剂递送载体以及包含将其施用于受试者的治疗癌症的方法，所述修饰的血小板包含治疗剂货物和靶向部分。

本申请要求2019年4月6日提交的美国临时申请号62/653,843的权益，该临时申请全文以引用方式并入本文。

背景技术

急性髓系白血病(AML)是包含骨髓中成纤维细胞的增加的克隆性恶性肿瘤，其传统治疗包括基于蒽环类和阿糖胞苷的化疗方案。但是，传统的化疗对AML的疗效远不能令人满意，因为由于白血病细胞的清除不完全，大多数达到完全缓解的患者最终都会复发。复发性白血病患者的预后欠佳。尽管复发性白血病可以通过造血干细胞移植得以潜在治愈，但这种移植的费用通常与感染或移植物抗宿主病引起的高死亡率有关。工程T细胞的新兴技术为治疗AML提供了潜在的新方法。可以将患者自身的T细胞从血液循环中去除，并进行基因修饰以在体外表达人工T细胞受体(称为嵌合抗原受体)，该受体被设计为特异性识别与肿瘤相关的抗原。嵌合抗原受体修饰的T细胞(CAR-T)可以重定向T细胞特异性，并在临床上实现令人印象深刻的抗血癌治疗效果。然而，T细胞的基因工程通常涉及复杂且昂贵的离体操作。另外，减轻诸如细胞因子风暴和B细胞发育不良等副作用在临床上仍然具有挑战性。因此，迫切需要开发能够有效消除白血病细胞并避免副作用的新治疗方法，以增强AML患者的治疗效果和预后。

发明内容

本文公开了与治疗剂递送载体有关的方法和组合物，该治疗剂递送载体包含药物或药物载体(例如，修饰的血小板)和可用于向目标部位递送治疗剂(例如抗体、小分子、肽、多肽、聚合物、模拟肽、核酸或药物组合)的靶向部分。

因此，在一个方面中，本文公开了包含药物或药物载体(诸如例如，修饰的血小板)和靶向部分的治疗剂递送载体；其中药物或药物载体(诸如例如修饰的血小板)已被修饰以包含治疗剂货物和化学键；其中血小板化学缀合至靶向部分。

在一个方面中，本文公开了任何前述方面的治疗剂递送载体，其中药物或药物载体可以缀合在靶向部分的表面或靶向部分的内部。在一个方面中，药物或药物载体包括修饰的血小板、合成纳米颗粒、合成微粒和细胞来源的囊泡。例如，在一个方面中，血小板已被修饰以包含治疗剂货物和化学键；其中血小板化学缀合至靶向部分。

本文还公开了任何前述方面的治疗剂递送载体，其中靶向部分是肽、多肽、模拟肽、聚合物、小分子、核酸、抗体、糖或细胞。应当理解并且在本文中预期，可以设计或改造靶向部分以靶向骨髓、肝、脾、胰腺、前列腺、膀胱、心脏、肺、脑、皮肤、肾、卵巢、睾丸、淋巴结、小肠、大肠或胃。

在一个方面中，本文公开了任何前述方面的治疗剂递送载体，其中靶向部分靶向骨髓，并且该部分选自由以下项组成的组：造血干细胞、包含Asp或Glu重复序列的肽或骨髓靶向制剂。

本文还公开了任何前述方面的治疗剂递送载体，其中血小板通过铜(I)催化的[3+2]叠氮化物-炔烃环加成(CuAAC)、应变促进的叠氮化物-炔烃环加成(SPAAC)、应变促进的炔烃-硝酮环加成(SPANC)或二苯并环辛基(DBCO)无铜环加成(例如，二苯并环辛基(DBCO)-聚乙二醇(PEG)4NHS酯)化学缀合至靶向部分。

在一个方面中，本文公开了任何前述方面的治疗剂递送载体，其中靶向部分用活化的叠氮化物分子(诸如例如，四酰基化的N-叠氮乙酰基半乳糖胺(Ac₄GalNAz))处理。

本文还公开了任何前述方面的治疗剂递送载体，其中治疗剂货物包含抗体、小分子、肽、多肽、模拟肽、聚合物或核酸(例如，免疫检查点抑制剂，如PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂或CTLA-4抑制剂，如纳武单抗、派姆单抗、阿巴伏单抗、BMS-936559、阿特珠单抗、德瓦鲁单抗和阿维鲁单抗)。

在一个方面中，本文公开了任何前述方面的治疗剂递送载体，其中免疫检查点抑制剂经由磺基琥珀酰亚胺基-4-(N-马来酰亚胺基甲基)-环己烷-1-羧酸酯(Sulfo-SMCC)接头连接至修饰的血小板的表面。