[发明专利]卤代呫吨针对难治性小儿实体瘤的体外和异种移植抗肿瘤活性

说明书

本发明公开了一种在哺乳动物受试者中治疗小儿癌性实体瘤的方法，该方法包括病灶内施用一定量的引起所施用肿瘤的肿瘤细胞消融的卤代呫吨或其药学上可接受的盐，优选玫瑰红二钠。另一种涉及的方法包括以下步骤：病灶内施用一定量的引起所施用肿瘤的肿瘤细胞消融的卤代呫吨或其药学上可接受的盐，优选玫瑰红二钠，和全身性施用肿瘤抑制有效量的全身性抗癌药物，其与卤代呫吨一起提供协同细胞毒性。两种施用可以同时进行，或可以先后进行。

描述

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年5月16日提交的系列号为62/672,373的申请的优先权，其公开内容通过引用并入本文。

背景技术

在儿童中发展的癌症类型通常不同于在成人中发展的癌症类型。儿童时期的癌症通常是在生命的很早期、有时甚至在出生之前发生的细胞中的DNA改变的结果。因此，在子宫中胎儿发育过程中会出现引发癌症发展的遗传突变。与成人中的许多癌症不同，儿童时期的癌症与生活方式或环境风险因素没有强烈的关系。

另外，在癌症治疗期间、完成治疗后以及作为癌症幸存者，儿童会面临独特的问题。例如，与成人身体相比，儿童可能接受更强烈的治疗，而他们的癌症及其治疗可能对儿童的成长中的身体产生不同的影响。儿童对用于控制成人中的症状的药物的反应可能不同。

青少年通常被诊断出患有与年龄较小的儿童或年龄较大的成人不同类型的癌症。特定癌症类型的发生率在青少年的连续年龄段中差异很大。一些证据表明，如果用小儿治疗方案治疗患有急性淋巴细胞白血病的青少年，比如果接受成人治疗方案可能具有更好的结果。

目前，患有复发性或转移性实体瘤(例如尤因肉瘤、神经母细胞瘤、骨肉瘤和横纹肌肉瘤)的儿童具有低于30％的低总生存率[1]。在小儿实体瘤中，神经母细胞瘤是儿童中最常见的颅外癌症，并且是1-4岁儿童的主要死亡原因[2]。

神经母细胞瘤起源于交感神经组织，并且是非常异源且复杂的疾病[3]。神经母细胞瘤治疗的最新改善已将非高风险疾病的5年生存率提高到超过90％[4]。然而，超过40％的神经母细胞瘤患者被认为是高风险患者，并且尽管采取了强化治疗方案，但这些患者的5年生存率仍低于50％[2、4]。此外，复发性神经母细胞瘤的预后令人沮丧，其5年生存率不到10％[4]。

鉴于患有复发性或转移性实体瘤的小儿患者(特别是患有高风险和复发性神经母细胞瘤的那些小儿患者)的存活率较差，迫切需要愿意治疗这些恶性肿瘤的新颖的治疗方法。

用于成人癌性肿瘤的一组有用的抗癌剂是卤代呫吨或其药学上可接受的盐。参见美国专利号6,331,286、7,390,668和7,648,695。已经发现，在这些卤代呫吨中，玫瑰红二钠(4,5,6,7-四氯-2’,4’,5’,7’-四碘荧光素二钠；RB)特别有效且易于使用。由于成人肿瘤的行为常常与小儿肿瘤非常不同，因此尚不清楚RB和类似的卤代呫吨在用于对抗小儿癌性肿瘤时是否会同样有效。

PV-10是(RB)溶于0.9％盐水的10％无菌溶液，其已在临床上用于测量婴儿的肝功能[5]。先前的研究表明，PV-10在溶酶体中积累[6]，并在一系列成人癌症中诱导细胞死亡[7-11]。

在针对患有难治性转移性黑色素瘤的患者的II期临床试验中，PV-10的病灶内(IL)注射诱导肿瘤消退，其中总反应率为51％[12]。在患有转运或转移性黑色素瘤的患者的II期临床试验中，PV-10还与放射疗法组合地显示疗效，其中总反应率为86.6％[13]。除了直接诱导癌细胞死亡外，PV-10还在小鼠研究[7、8、14]和临床试验[10、12、14、15、16]中均已显示出诱导肿瘤特异性免疫反应。

发明概述