[发明专利]作为RORγ调节剂的三环砜化合物

说明书

本申请描述了式(I)或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的RORγ调节剂。还提供了包含该调节剂的药物组合物。本发明的化合物可以用于调节细胞中RORγ活性的方法和用于治疗患有疾病或障碍的受试者的方法中是有用的，其中该受试者可从RORγ活性例如自身免疫障碍和/或炎性障碍的调节中获得治疗益处。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年5月17日提交的美国临时申请号62/672802的权益，将其公开内容通过引用以其全文并入本文。

技术领域

本发明涉及类视黄醇相关的孤儿受体RORγ的调节剂和使用所述调节剂的方法。本文所述的化合物可特别用于治疗人和动物中的多种疾病和障碍。示例性障碍包括但不限于银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、急性移植物抗宿主病、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎(LN)、肖格伦综合征(syndrome)和多发性硬化。

背景技术

类视黄醇相关的孤儿受体RORα、RORβ、和RORγ在许多生物学过程中起重要作用，这些生物学过程包括器官发育、免疫、代谢和昼夜节律。参见例如Dussault等人在Mech.Dev.(1998)中第70卷，147-153；Andre等人在EMBO J.(1998)中第17卷，3867-3877；Sun等人在Science(2000)中第288卷，2369-2373；和Jetten在Nucl.Recept.Signal.(2009)中第7卷，1-32。

RORγ在若干组织中表达，这些组织包括胸腺、肾、肝和肌肉。已经确定了RORγ的两种同种型：RORγ1和RORγ2(也分别称为RORγ和RORγt)。参见例如Hirose等人在Biochem.Biophys.Res.Commun.(1994)中第205卷，1976-1983；Oritz等人在Mol.Endocrinol.(1995)中第9卷，1679-1691；和He等人在Immunity(1998)中第9卷，797-806。RORγt的表达局限于淋巴细胞类型，包括CD4+CD8+胸腺细胞、产生IL-17的T辅助细胞(Th17)、淋巴组织诱导细胞(LTi)、和γδ细胞。RORγt对于淋巴结和派尔集合淋巴结的发育以及对于Th17、γδ和LTi细胞的正常分化至关重要。参见例如Sun等人在Science(2000)中第288卷，2369-2373；Ivanov等人在Cell(2006)中第126卷，1121-1133；Eberl等人在Nat.Immunol.(2004)中第5卷，64-73；Ivanov等人在Semin.Immunol.(2007)中第19卷，409-417；和Cua和Tato在Nat.Rev.Immunol.(2010)中第10卷，479-489。

由Th17细胞和其他RORγ+淋巴细胞产生的促炎细胞因子诸如IL-17A(也称为IL-17)、IL-17F、和IL-22激活并且指导对细胞外病原体的免疫应答。参见例如Ivanov等人在Semin.Immunol.(2007)中第19卷：409-417；和Marks和Craft在Semin.Immunol.(2009)中第21卷，164-171。RORγ直接调节IL-17转录，并且小鼠中RORγ的破坏会减弱IL-17的产生。参见例如Ivanov等人在Cell(2006)中第126卷，1121-1133。