[发明专利]包含微管蛋白破坏剂的抗体药物缀合物用于治疗实体瘤的用途

说明书

本公开文本总体上涉及用于治疗实体瘤的方法，所述方法包括给予药物‑接头‑抗体缀合物，其中所述药物是微管蛋白破坏剂。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年3月23日提交的美国临时专利申请号62/647,346和2018年4月16日提交的美国临时专利申请号62/658,276的优先权，将上述申请通过引用以其整体并入本文。

技术领域

本公开文本总体上涉及用于治疗实体瘤的方法，所述方法包括给予药物-接头单元-抗体缀合物疗法，其中所述药物是微管蛋白破坏剂。

背景技术

微管是诸如细胞分裂和细胞转运的许多细胞过程中涉及的重要的异二聚体结构。在G2/M期破坏微管诱导细胞周期停滞。根据微管/微管蛋白抑制剂的作用机制，可以将其分为两大类：促进微管蛋白聚合并稳定微管结构的药剂(例如紫杉醇)和抑制微管蛋白聚合并使微管结构失稳的药剂(诸如美登木素生物碱、澳瑞他汀、长春碱和长春新碱)(Chen等人,Molecules22:1281,2017)。

微管蛋白破坏剂诸如MMAE已用于针对白血病的抗体药物缀合物。例如，维汀-本妥昔单抗(Brentuximab vedotin)是一种由抗CD30单克隆抗体通过蛋白酶可切割的接头与微管破坏剂一甲基澳瑞他汀E缀合而组成的抗体-药物缀合物。维汀-本妥昔单抗已被批准用于治疗自体造血干细胞移植(ASCT)失败后的典型霍奇金淋巴瘤患者或至少2种先前多药剂化疗方案失败后的非ASCT候选者的典型霍奇金淋巴瘤患者，并且作为复发/进展风险增加的霍奇金淋巴瘤患者的ASCT后巩固治疗。参见(维汀-本妥昔单抗)美国处方信息和(维汀-本妥昔单抗)欧盟产品特性摘要。维汀-本妥昔单抗还被批准用于在至少一种先前多药剂化疗方案失败后的全身间变性大细胞淋巴瘤。尚未显示抗CD30 MMAE ADC在实体瘤中有效。

发明内容

本公开文本提供了改进的用于治疗实体瘤的方法，所述方法包括给予包含微管蛋白破坏剂的抗体药物缀合物。本文公开了微管蛋白破坏剂影响实体瘤细胞中的ER应激蛋白通路，并诱导ATP分泌和其他诱导免疫细胞迁移到肿瘤部位并降低肿瘤生长速度的ER应激现象。

本文提供了一种用于治疗实体瘤的方法，所述方法包括以对治疗所述实体瘤有效的量向有需要的受试者给予具有药物-接头单元-抗体(D-LU-Ab)化学式的抗体药物缀合物药剂，其中D是微管蛋白破坏剂。

还提供了一种用于调节实体瘤中ATP释放的方法，所述方法包括以对诱导所述实体瘤中凋亡有效的量给予具有药物-接头单元-抗体(D-LU-Ab)化学式的抗体药物缀合物药剂，其中D是微管蛋白破坏剂。

本公开文本进一步考虑了一种用于诱导免疫细胞迁移到实体瘤的方法，所述方法包括以对诱导免疫细胞浸润至所述实体瘤中有效的量向有需要的受试者给予具有药物-接头单元-抗体(D-LU-Ab)化学式的抗体药物缀合物药剂，其中D是微管蛋白破坏剂。

在另一方面，本公开文本内容提供了一种用于诱导实体瘤中免疫原性细胞死亡(ICD)的方法，所述方法包括以对诱导所述实体瘤中免疫原性细胞死亡有效的量，向有需要的受试者给予具有药物-接头单元-抗体(D-LU-Ab)化学式的抗体药物缀合物药剂，其中D是微管蛋白破坏剂。

应当理解，所述药物-接头单元-抗体(D-LU-Ab)在本文中也可以称为抗体药物缀合物或ADC。

在各个实施方案中，所述抗体与癌细胞表面上的抗原结合。在各个实施方案中，所述抗体对CD30、CD19、CD70、CD71、CD20、CD52、CD133、EGFR、HER2、VEGF、VEGFR2、PD-1、PDL1、RANKL、CTLA-4、IL-6、SLAMF7、CD3、TNF-α、PDGFR-α、CD38、GD2、cCLB8、p97、结合素4、或EpCAM具有特异性。