[发明专利]丹曲林制剂及其使用方法

说明书

本公开涉及丹曲林或其可药用盐的液体制剂以及它们在疾病治疗中的使用方法。

与相关申请的交叉引用

本申请要求2018年5月21日提交的美国临时专利申请号62/674,394的优先权和利益，所述临时申请的公开内容整体通过参考并入本文。

技术领域

本公开涉及丹曲林或其可药用盐的液体制剂以及它们在疾病治疗中的使用方法。

背景技术

丹曲林(1-{[5-(4-硝基苯基)-2-呋喃基]甲叉氨基}咪唑烷-2,4-二酮)具有式(1)的结构：

丹曲林在恶性高热(“MH”)的治疗中是首选抢救剂，并且在递送麻醉剂的大多数场所均可获得。首次在1967年合成，丹曲林一开始在1975年被用于治疗肌肉痉挛，并在晚些时候在1979年获得FDA批准用于治疗MH。丹曲林被认为是一种强有力的肌肉松弛剂并且作为对抗神经痉挛状态的治疗。自从最初发现以来，已探索了将丹曲林用于预防和治疗其他危及生命的病况例如娱乐性药物如“狂喜(ecstasy)”(N-甲基-3,4-亚甲基-二氧苯基异丙胺)的药物过量、中暑、神经阻滞剂恶性综合征和外周神经系统的缺血性损伤，并且在预防婴儿猝死综合征(SIDS)中可能是重要的。

丹曲林在水中溶解性非常差。丹曲林的不良溶解性极大损害了它的给药。例如，DANTRIUM^TM是以20mg小瓶供应的丹曲林钠，其在静脉内给药之前必须用60mL无菌水重构。丹曲林用于治疗MH的推荐剂量是1mg/kg至约10mg/kg。因此，体重为80kg的对象需要快速输注多达2400mL才能治疗MH。

除了不良的溶解性之外，丹曲林溶液具有高pH。DANTRIUM^TM的pH约为9.5。这种可以被重构到50mg/mL的改良的丹曲林钠制剂极大提高了丹曲林钠可以被给药的速度。但重构的也具有高pH–约10.3。由于它们的高pH，目前的丹曲林制剂不能皮下或肌肉内给药，只能静脉内给药。事实上，必须小心地防止外渗到周围组织中，以避免组织坏死。

对具有适合的浓度和pH以使其适合于静脉内给药的新的丹曲林制剂，存在着需求。

发明内容

本公开涉及包含丹曲林或其可药用盐或其混合物以及包含C_1-6烷醇、多元醇、聚醚或其混合物的可药用载体的非水性或无水药物组合物。还描述了使用这些组合物治疗对丹曲林有响应的病症的方法。

说明性实施方式的详细描述

通过参考下面的详细描述并结合形成本公开的一部分的实施例，可以更容易地理解本公开。应当理解，本公开不限于本文中描述和/或示出的具体组合物、装置、方法、应用、条件或参数，并且本文中使用的术语是出于仅仅作为实例描述特定实施方式的目的，不打算限制所主张的公开。

当在本说明书包括权利要求书中使用时，单数形式包括复数指称物，并且对特定数值的指称至少包括该特定值，除非上下文明确叙述不是如此。

在表述值的范围时，示例性实施方式包括从一个特定值和/或到另一个特定值。所有范围都是包含性和可组合的。此外，对以范围陈述的值的指称包括该范围内的每一个值。例如，表述“约2至约4”也公开了“2至4”的范围。当利用前置词“约”将值表述为近似值时，应当理解所述特定值形成另一个实施方式。当在本文中使用时，术语“约”在指称可测量的值例如量、时间长度等时，意在涵盖所述值的合理变差，例如所述指定值的±10％。例如，短语“约50％”可以包括50的±10％或45％至55％，包括50％。

应该认识到，本公开的为清楚起见在本文中在分开的实施方式的背景中描述的某些特点，也可以组合提供在单个实施方式中。相反，本公开的为简洁起见在单一实施方式的背景中描述的各种不同特点，也可以分开地或以任何子组合形式提供。