[发明专利]EP4抑制剂和其用途

权利要求书

1.一种用于治疗患者的癌症的方法，其包含向所述患者投与抑制前列腺素EP4受体(EP4)活性的药剂以及免疫肿瘤学药剂。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述抑制EP4活性的药剂为EP4选择性的。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述抑制EP4活性的药剂为式I化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

Y¹、Y²、Y³和Y⁴独立地选自N、CH或C(L)；

R¹为H、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-7环烷基、C_1-8烷氧基、经卤基取代的C_1-8烷氧基、C_1-8烷基-S(O)m-、Q¹-、吡咯烷基、哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、氨基、单-(C_1-8烷基)氨基或二-(C_1-8烷基)氨基、C_1-4烷基-C(＝O)-N(R³)-或C_1-4烷基-S(O)m-N(R³)-，其中所述C_1-8烷基、C_2-8烯基和C_2-8炔基任选地经以下取代：卤基、C_1-3烷基、羟基、氧代基、C_1-4烷氧基-、C_1-4烷基-S(O)m-、C_3-7环烷基-、氰基、茚满基、1,2,3,4-四氢萘基、1,2-二氢萘基、吡咯烷基、哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、Q¹-、Q¹-C(＝O)-、Q¹-O-、Q¹-S(O)m-、Q¹-C_1-4烷基-O-、Q¹-C_1-4烷基-S(O)m-、Q¹-C_1-4烷基-C(O)-N(R³)-、Q¹-C_1-4烷基-N(R³)-或C_1-4烷基-C(O)-N(R³)-；

Q¹为任选地含有至多4个选自O、N和S的杂原子的5-12元单环或双环芳香环，并且任选地经以下取代：卤基、C_1-4烷基、经卤基取代的C_1-4烷基、羟基、C_1-4烷氧基、经卤基取代的C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、硝基、氨基、单-(C_1-4烷基)氨基或二-(C_1-4烷基)氨基、氰基、HO-C_1-4烷基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、C_1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C_1-4烷基C(＝O)-、HO(O＝)C-、C_1-4烷基-O(O＝)C-、R³N(R⁴)C(＝O)-、C_1-4烷磺酰基氨基、C_3-7环烷基、R³C(＝O)N(R⁴)-或NH₂(HN＝)C-；

A为任选地含有至多3个选自O、N和S的杂原子的5-6元单环芳香环，其中所述5-6元单环芳香环任选地经至多3个选自以下的取代基取代：卤基、C_1-4烷基、经卤基取代的C_1-4烷基、羟基、C_1-4烷氧基、经卤基取代的C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、硝基、氨基、单-(C_1-4烷基)氨基或二-(C_1-4烷基)氨基、氰基、HO-C_1-4烷基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、C_1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、乙酰基、R³N(R⁴)C(＝O)-、HO(O＝)C-、C_1-4烷基-O(O＝)C-、C_1-4烷磺酰基氨基、C_3-7环烷基、R³C(＝O)N(R⁴)-和NH₂(HN＝)C-；

B为任选地经氧代基团或C_1-3烷基取代的经卤基取代的C_1-6亚烷基、C_3-7亚环烷基、C_2-6亚烯基、C_2-6亚炔基、-O-C_1-5亚烷基、C_1-2亚烷基-O-C_1-2亚烷基或C_1-6亚烷基；

W为NH、N-C_1-4烷基、O、S、N-OR⁵或共价键；

R²为H、C_1-4烷基、OH或C_1-4烷氧基；

Z为任选地含有至多3个选自O、N和S的杂原子的5-12元单环或双环芳香环，其中所述5-12元单环或双环芳香环任选地经以下取代：卤基、C_1-4烷基、经卤基取代的C_1-4烷基、C_1-4烯基、C_1-4炔基、羟基、C_1-4烷氧基、经卤基取代的C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、硝基、氨基、单-(C_1-4烷基)氨基或二-(C_1-4烷基)氨基、氰基、HO-C_1-4烷基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、C_1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C_1-4烷基C(＝O)-、R³C(＝O)N(R⁴)-、HO(O＝)C、C_1-4烷基-O(O＝)C-、C_1-4烷磺酰基氨基、C_3-7环烷基、NH₂(HN＝)C-、Q²-S(O)m-、Q²-O-、Q²-N(R³)-或Q²-；

L为卤基、C_1-4烷基、经卤基取代的C_1-4烷基、羟基、C_1-4烷氧基、经卤基取代的C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、硝基、氨基、单-(C_1-4烷基)氨基或二-(C_1-4烷基)氨基、氰基、HO-C_1-4烷基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、C_1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C_1-4烷基C(＝O)-、HO(O＝)C-、C_1-4烷基-O(O＝)C-、C_1-4烷磺酰基氨基、C_3-7环烷基、R³C(＝O)N(R⁴)-、NH₂(HN＝)C-、R³N(R⁴)C(＝O)-、R³N(R⁴)S(O)m-、Q²-、Q²-C(＝O)-、Q²-O-、Q²-C_1-4烷基-O-，或两个相邻L基团任选地连接在一起以形成具有3或4个成员的亚烷基链，其中一个或两个(不相邻)碳原子任选地经氧原子置换；

m为0、1或2；

R³和R⁴独立地选自H和C_1-4烷基；

R⁵为H、C_1-4烷基、C_1-4烷基-(O＝)C-或C_1-4烷基-O-(O＝)C-；并且

Q²为5-12元单环或双环芳香环，或任选地含有至多3个选自O、N和S的杂原子的5-12元三环，其中所述5-12元单环或双环芳香环任选地经以下取代：卤基、C_1-4烷基、经卤基取代的C_1-4烷基、C_1-4烯基、C_1-4炔基、羟基、C_1-4烷氧基、经卤基取代的C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、硝基、氨基、单-(C_1-8烷基)氨基或二-(C_1-8烷基)氨基、氰基、HO-C_1-4烷基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、C_1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C_1-4烷基-(O＝)C、R³(R⁴)C(＝O)N-、HO(O＝)C-、C_1-4烷基-O(O＝)C-、C_1-4烷磺酰基氨基、C_3-7环烷基、C_1-4烷基-C(＝O)NH-或NH₂(HN＝)C-。