[发明专利]用于肌营养不良的外显子跳跃寡聚物缀合物

权利要求书

1.一种式(I)的反义寡聚物缀合物，

或其药学上可接受的盐，其中：

每个Nu是核碱基，其一起形成靶向序列；以及

T是选自以下的部分：

R¹是C₁-C₆烷基；

其中所述靶向序列与指定为H52A(-01+24)的肌营养不良蛋白前体mRNA中的外显子52退火位点互补。

2.根据权利要求1所述的反义寡聚物缀合物，其中每个Nu独立地选自胞嘧啶(C)、鸟嘌呤(G)、胸腺嘧啶(T)、腺嘌呤(A)、5-甲基胞嘧啶(5mC)、尿嘧啶(U)和次黄嘌呤(I)。

3.根据权利要求1所述的反义寡聚物缀合物，其中T是并且所述靶向序列是SEQ ID NO:1(5'-CTGTTCCAAATCCTGCATTGTTGCC-3')。

4.一种式(V)的反义寡聚物，

或其药学上可接受的盐，其中：

每个Nu是核碱基，其一起形成靶向序列；以及

T是选自以下的部分：

R¹是C₁-C₆烷基；以及

R²选自H或乙酰基，

其中所述靶向序列与指定为H52A(-01+24)的肌营养不良蛋白前体mRNA中的外显子52退火位点互补。

5.根据权利要求4所述的反义寡聚物，其中每个Nu独立地选自胞嘧啶(C)、鸟嘌呤(G)、胸腺嘧啶(T)、腺嘌呤(A)、5-甲基胞嘧啶(5mC)、尿嘧啶(U)和次黄嘌呤(I)。

6.根据权利要求4所述的反义寡聚物，其中T是并且所述靶向序列是SEQ ID NO:1(5'-CTGTTCCAAATCCTGCATTGTTGCC-3')。

7.一种式(IV)的反义寡聚物缀合物，

或其药学上可接受的盐。

8.根据权利要求7所述的反义寡聚物缀合物，其中所述反义寡聚物具有式(IVA)：

9.一种式(VIIA)的反义寡聚物，

或其药学上可接受的盐。

10.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至3、7或8中任一项所述的反义寡聚物缀合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

11.一种治疗有需要的受试者的杜氏肌营养不良(DMD)的方法，其中所述受试者具有适合于外显子52跳跃的肌营养不良蛋白基因突变，所述方法包含向所述受试者施用根据权利要求1至3、7或8中任一项所述的反义寡聚物缀合物。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述反义寡聚物缀合物是每周、每两周、每三周或每月施用。

13.根据权利要求11或12中任一项所述的方法，其中所述反义寡聚物缀合物以约30mg/kg、约40mg/kg、约60mg/kg、约80mg/kg或约160mg/kg的剂量施用。

14.一种在具有适合于外显子52跳跃的肌营养不良蛋白基因突变的受试者中恢复mRNA阅读框以诱导肌营养不良蛋白产生的方法，所述方法包含向所述受试者施用根据权利要求1至3、7或8中任一项所述的反义寡聚物缀合物。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述反义寡聚物缀合物是每周、每两周、每三周或每月施用。