[发明专利]用于治疗银屑病关节炎的方法

说明书

本发明涉及用于治疗银屑病关节炎的式I的化合物： 或其药学上可接受的盐或其溶剂化物或溶剂化物的盐、包含它们的药物组合物和使用它们的治疗方法，通过施用式I的化合物来进行。

发明领域

本发明涉及本发明式I的化合物在治疗银屑病关节炎(PsA)中的医疗用途。本发明还提供了用于治疗和/或预防PsA的方法，通过施用本发明式I的化合物来进行。

背景

银屑病关节炎(PsA)是关节炎的一种炎症形式，其影响达30％的银屑病患者。银屑病关节炎会导致关节内和周围的肿胀、僵硬和疼痛，引起指甲改变和整体疲劳。研究表明，将银屑病关节炎的治疗延迟少至六个月就可能会导致永久性关节损伤。早期识别、诊断和治疗银屑病关节炎对于缓解疼痛和炎症和帮助防止关节损伤至关重要。尽管有许多治疗选择可用，但目前几乎没有治疗方法能够有效缓解关节和皮肤的起止点炎症(enthesitis)以及症状。

在对抗RA方面，已经开发了Janus激酶(JAK)抑制剂。JAK是胞质酪氨酸激酶，其可将细胞因子信号从膜受体传导至STAT转录因子。已经描述了四个JAK家族成员，即JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。细胞因子与其受体结合时，JAK家族成员自磷酸化和/或彼此转磷酸化，随后STAT磷酸化，然后迁移到细胞核以调节转录。JAK-STAT胞内信号转导用于干扰素、大多数白介素以及各种细胞因子和内分泌因子，例如EPO、TPO、GH、OSM、LIF、CNTF、GM-CSF和PRL(Vainchenker等人,2008)。

JAK1是免疫炎性疾病领域的靶标。JAK1与其他JAK异二聚化，以转导细胞因子驱动的促炎信号传导。因此，JAK1抑制对于具有使用JAK1信号传导的与病理相关的细胞因子例如IL-6、IL-4、IL-9、IL-15、IL-21或IFNγ的免疫炎性疾病以及由JAK-介导的信号传导驱动的其他疾病具有意义。WO2010/149769(Menet和Smits,2010)公开了根据式I的化合物环丙烷羧酸{5-[4-(1,1-二氧代硫吗啉-4-基甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5a]吡啶-2-基}酰胺(化合物1)，并且具有以下所示的化学结构：

化合物I是有效的选择性JAK1抑制剂，其用于治疗炎性障碍。在体外测试的451种独特激酶基因产物中，化合物I对抑制JAK1具有高度选择性。在人类全血试验中，化合物I抑制了细胞因子诱导的STAT1磷酸化，其中最大半数抑制浓度(IC₅₀)值对于JAK1和JAK2介导的信号传导分别为629nM和17,453nM，证明在这种试验中对JAK1的选择性超过对JAK2选择性的27倍。化合物I因此是JAK1选择性抑制剂。

在人体中，化合物I被代谢成一种主要的代谢物式II的化合物：

该分子也抑制JAK1信号传导，但是比母体化合物的效力低约20倍，并且富集约10倍以上。尽管这种代谢物的功效低于母体分子，但在人中的总体暴露量和血浆峰值浓度却高于所有受测动物物种中的水平。因此，已经用化合物II进行了专门的药理学和毒理学研究。在健康志愿者中进行药效学(PD)测试的结果启示，化合物I的临床活性可能源于母体分子和代谢物的组合。式II的化合物在WO2013/189771中描述。

JAK抑制剂被评估用于治疗PsA。对先前对常规的合成疾病缓解(diseasemodifying)抗风湿药物响应不足的活动银屑病关节炎患者施用托法替尼(tofacitinib)的III期临床试验显示，ACR20应答率以5mg给药时在第3个月为50％，并且以10mg给药时为61％，相比之下安慰剂组中为33％(Mease P.等人，NEJM 377；16 1537-1550)。