[发明专利]抗OX40抗体和使用方法

说明书

本公开文本提供了与人OX40(ACT35、CD134或TNFRSF4)结合的抗体及其抗原结合片段、包含所述抗体的药物组合物以及所述抗体或所述组合物用于治疗疾病如癌症的用途。特别地，本发明的抗OX40抗体不干扰OX40配体与其受体的结合。

技术领域

本文公开了与人OX40结合的抗体或其抗原结合片段、包含所述抗体的组合物以及用于治疗癌症的使用方法。

背景技术

OX40(也称为ACT35、CD134或TNFRSF4)是大约50KD的I型跨膜糖蛋白，并且是肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRSF)的成员(Croft,2010；Gough和Weinberg,2009)。成熟的人OX40由249个氨基酸(AA)残基组成，具有37个AA的胞质尾区和185个AA的胞外区。OX40的胞外结构域含有三个完整的和一个不完整的富含半胱氨酸的结构域(CRD)。OX40的胞内结构域含有一个保守的信号传导相关QEE基序，其介导与包括TRAF2、TRAF3和TRAF5在内的几种TNFR相关因子(TRAF)的结合，从而使OX40与胞内激酶连接(Arch和Thompson,1998；Willoughby等人,2017)。

最初在激活的大鼠CD4⁺T细胞上发现了OX40，随后从T细胞中克隆了鼠和人同源物(al-Shamkhani等人,1996；Calderhead等人,1993)。除了在激活的CD4⁺T细胞(包括T辅助(Th)1细胞、Th2细胞、Th17细胞以及调节性T(Treg)细胞)上表达外，还在激活的CD8⁺T细胞、自然杀伤(NK)T细胞、嗜中性粒细胞和NK细胞的表面上发现了OX40表达(Croft,2010)。相比之下，在原初CD4⁺和CD8⁺T细胞上以及在大多数静息记忆T细胞上发现低OX40表达(Croft,2010；Soroosh等人,2007)。OX40在原初T细胞上的表面表达是短暂的。在TCR激活后，T细胞上的OX40表达在24小时内大大增加，并且峰值出现在2-3天内，持续5-6天(Gramaglia等人,1998)。

OX40的配体(OX40L，也称为gp34、CD252或TNFSF4)是OX40的唯一配体。与其他TNFSF(肿瘤坏死因子超家族)成员相似，OX40L是II型糖蛋白，其含有183个AA，具有23个AA的胞内结构域和133个AA的胞外结构域(Croft,2010；Gough和Weinberg,2009)。OX40L在细胞表面上天然地形成同聚体三聚体复合物。所述配体三聚体与OX40的三个拷贝主要通过受体的CRD1、CRD2和部分CRD3区而不涉及CRD4在配体单体-单体界面处相互作用(Compaan和Hymowitz,2006)。OX40L主要在激活的抗原呈递细胞(APC)上表达，所述激活的抗原呈递细胞包括激活的B细胞(Stuber等人,1995)、成熟的常规树突细胞(DC)(Ohshima等人,1997)、浆细胞样DC(pDC)(Ito等人,2004)、巨噬细胞(Weinberg等人,1999)和朗格汉斯细胞(Sato等人,2002)。此外，已发现OX40L在其他细胞类型上表达，所述其他细胞类型是如NK细胞、肥大细胞、激活的T细胞亚群以及血管内皮细胞和平滑肌细胞(Croft,2010；Croft等人,2009)。

经由通过三聚体OX40L而连接的OX40三聚作用或通过激动性抗体的二聚作用有助于适配体分子TRAF2、TRAF3和/或TRAF5募集和对接至其胞内QEE基序(Arch和Thompson,1998；Willoughby等人,2017)。TRAF2和TRAF3的募集和对接可以进一步导致经典NF-κB1和非经典NF-κB2途径二者的激活，所述途径在调节T细胞的存活、分化、扩增、细胞因子产生和效应子功能中起关键作用(Croft,2010；Gramaglia等人,1998；Huddleston等人,2006；Rogers等人,2001；Ruby和Weinberg,2009；Song等人,2005a；Song等人,2005b；Song等人,2008)。