[发明专利]双特异性T细胞衔接蛋白及其用途

说明书

本揭示提供了一种新颖的融合蛋白，以克服现今单株抗体在疾病治疗及其他领域应用中相关的困难，特别是在需要ADCC的领域中，例如去除肿瘤细胞、经病毒感染的细胞或免疫调节细胞等。融合蛋白的一个优选实例包含了人类CD16A的高亲和力变异体的胞外结构域与特异性结合至人类CD3上的抗原决定位或其片段的抗CD3抗体或其抗原结合片段的融合。

技术领域

本揭示是关于一种融合蛋白，特别是关于CD16A-双特异性T细胞衔接蛋白(BiTE)及其用途。

背景技术

治疗性单株抗体(mAb)已成为近年来发展最快的一类药物，并已被核准用于治疗癌症、感染性疾病以及自体免疫疾病的各种适应症(Almagro等人,Front Immunol8,1751(2017))。已核准的用于治疗肿瘤的大多数mAb是称为直接靶向mAb，例如利妥昔单抗(rituximab，抗CD20 mAb)，其设计为直接靶向肿瘤细胞。此种类型的mAb通常是于活体外制备，并被动注射至患者体内，在患者体内可对抗已建立或残留的肿瘤，且藉此活化各种Fc受体介导的效应路径来杀伤靶细胞。当与化学疗法组合时，此等治疗性mAb在血液科恶性疾病方面已达到令人印象深刻的结果，其中抗CD20及抗CD38分别对滤泡性淋巴瘤(Subramanian等人,Cancer Management and Research,9,131-140(2017))及多发性骨髓瘤(van deDonk等人,Blood,131,13-29(2018))有临床功效的实例。另一方面，已核准的免疫调节性mAb，例如抗CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞抗原4)、抗PD-1(计划性细胞死亡-1)及抗PD-L1(计划性细胞死亡-配体1)是被设计成阻断免疫检查点，以重新活化抗肿瘤免疫细胞应答(K.Chin等人,Annals of Oncology,28,1658-1666(2017))，但亦可以用作直接靶向mAb来消除细胞(Hamilton及Rath Expert Opinion on Biological Therapy,17,515-523(2017))。

直接靶向的治疗性mAb的作用机制源于抗体的各种天然功能：中和、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)或补体依赖性细胞毒性(Suzuki等人,J Toxicol Pathol,28,133-139(2015))。每种作用模式对临床疗效的贡献程度尚不清楚。

因此，需要开发一种新颖的方法来改善mAb的治疗功效并促进mAb在各个领域中的应用。本揭示即解决了上述和其他需求。

发明内容

本揭示提供了一种新颖的双特异性T细胞接合蛋白，以克服现今mAb在疾病治疗和其他领域应用中相关的困难，特别是在需要ADCC的领域中，例如去除肿瘤细胞、经病毒感染的细胞或免疫调节细胞等。

本揭示提供一种融合蛋白，其包含

一人类CD16A的胞外结构域；及

一抗体或其抗原结合片段，其可特异性结合至人类CD3或其片段的抗原决定位。

本揭示还提供一种聚核苷酸，其编码如本文中所示的融合蛋白。

本揭示另提供一种宿主细胞，其包含如本文中所示的聚核苷酸。

本揭示又提供一种医药组合物，其包含治疗有效量的如本文中所示的融合蛋白及视需要地药学上可接受的载剂或赋形剂。

本揭示再提供如本文中所示的医药组合物的用途，其是制备用于在有需要的个体中诱发抗体依赖性细胞毒性的药物。

本揭示将于下述段落中详述，至于本揭示的其他特征、目的及优点可见于实施方式及权利要求中。

图式简单说明