[发明专利]减小多属性方法的实验室之间和/或仪器之间差异性的系统和方法

说明书

描述了用于经由运行时间信号强度校准来减小多属性方法(MAM)分析的实验室之间和/或仪器之间差异性的系统和方法。在各个方面，多个基于MAM的仪器各自具有检测器和由不同仪器模型或不同组设置限定的不同仪器条件。每个基于MAM的仪器接收对应样品和作为校准物的参考标准品。每个基于MAM的仪器经由其检测器检测其对应样品的样品同种型和该参考标准品的参考标准品同种型。该基于MAM的仪器与(多个)处理器相关联，该(多个)处理器经由对应MAM迭代来确定与这些样品同种型相对应的校正因子和样品丰度值。这些校正因子基于该参考标准品，并且这些样品丰度值基于这些校正因子。可以根据这些基于MAM的仪器中的每一个的校正因子来减小这些样品丰度值的方差值。

相关申请的引用

本申请要求(2018年6月8日提交的)美国临时申请号62/763,110以及(2018年10月16日提交的)美国临时申请号62/746,323的权益。前述临时申请中的每一个的全文通过引用并入本文。

技术领域

本披露内容总体上涉及经由运行时间信号强度校准来减小多属性方法(MAM)的实验室之间和仪器之间差异性。

背景技术

生物治疗开发通常包括监测(多个)治疗分子的某些属性，其中，这种属性被标识为用于测量产品安全性和功效目的的关键质量属性(CQA)。质谱分析法(MS)可以用于测量质量属性的测定中。通常，MS是指电离化学物种并且基于离子的质荷比来对离子进行分类的分析型技术。以这种方式，MS设备可以测量样品内分子的质量。在多肽属性的情况下，使用质谱分析法实现了使用更少的分析来评估更多的质量属性。

MS可以用于通过实施多分析物/属性或所谓的多属性方法(MAM)使用紫外(UV)数据和质量数据两者来监测翻译后修饰(PTM)(包括糖基化谱)和/或赋形剂。MAM使用MS数据以及属性的自动识别和相对量化的组合(Rogers,RS等人,2015,Development of aquantitative mass spectrometry multi-attribute method for characterization,quality control testing and disposition of biologics[用于生物制剂的表征、质量控制测试和处置的量化质谱分析多属性方法的开发],mAbs 7:5,881-890)。由于效率和质量控制的益处，MAM被越来越多地与MS一起使用，例如为质量属性分析提供增加的选择性、灵敏度和灵活性。MAM是指可以在单个分析中量化多个产品属性和过程属性(例如，质量属性/CQA)的分析方法。例如，通常将基于MAM的测定靶向监测下游过程，但是这些测定也被越来越多地用于批(例如，样品)签发的质量控制测定。

例如，基于蛋白水解消化然后是蛋白水解肽(肽是通过蛋白水解产生的较大多肽的片段)的液相色谱法(LC)分析/MS分析的MAM程序可以用于量化治疗性蛋白的各种质量属性。该程序利用由质谱检测器提供的分辨力，并且可以使用蛋白水解肽的每种同种型(包括经修饰形式和未经修饰形式)的MS强度进行定量。

将质谱分析法与MAM结合可能会带来挑战，因为MS程序通常需要训练有素的分析者和重要的实验室基础设施。具体地，基于质谱分析法的MAM分析的主要挑战是在实验室中使用的制备样品和那些实验室中的不同仪器的观察到的高度差异性。例如，样品制备的差异性可能源自以不同方式制备样品的不同实验室分析者，这就导致了所制备样品之间的差异。例如，在接收到样品之后，实验室分析者通常执行复杂的程序(例如，蛋白水解消化)以制备用于注射的样品。由于程序的复杂性，即使原始样品是一致的，所制备样品也可能是相当可变的。由于样品制备程序的长持续时间，因此其可能引入改变各种属性的丰度的修饰。这些人工修饰导致MAM结果的不准确性和变化。实验室分析者在样品制备过程中的不同的消化效率也会促成实验室之间的差异性。差异性也可能源自使用不同设置或执行不同操作模型的实验室仪器。目前，为了确保可再现的属性测量，不仅所有分析实验室都必须使用类似的仪器模型，而且还必须将仪器调整至相同的条件。然而，将实验室限制为特定模型也可能会遏制实验室升级其设备以利用最新进展。