[发明专利]与C-MET特异性结合的抗体及其用途

说明书

本发明涉及一种与人和小鼠c‑Met具有交叉反应性的抗c‑Met抗体及其用途，并且更具体地涉及：一种抗c‑Met抗体或其抗原结合片段；一种包含所述抗体或其抗原结合片段的双特异性抗体或抗体‑药物缀合物；一种包含所述双特异性抗体或抗体‑药物缀合物的用于预防或治疗癌症的药物组合物；一种编码所述抗体或其抗原结合片段的核酸；一种包含所述核酸的载体和宿主细胞；一种通过使用所述载体和宿主细胞来制备抗c‑Met抗体或其抗原结合片段的方法；以及一种含有所述抗c‑Met抗体或其抗原结合片段以及另一种癌症治疗剂的共给予的癌症治疗组合物。根据本发明的与c‑Met结合的抗体及其抗原结合片段可以以高亲和力与人和小鼠c‑Met结合，并且因此可以通过使用小鼠肿瘤模型在功效评价中鉴定更准确的临床前结果。根据本发明的与c‑Met结合的抗体及其抗原结合片段可以有效地用于预防或治疗目标癌症。

技术领域

本发明涉及一种与人和小鼠c-Met交联的抗c-Met抗体及其用途，并且更具体地涉及一种抗c-Met抗体或其抗原结合片段；一种包含所述抗体或其抗原结合片段的双特异性抗体或抗体-药物缀合物；一种含有所述双特异性抗体或抗体-药物缀合物的用于预防或治疗癌症的药物组合物；一种编码所述抗体或其抗原结合片段的核酸；一种包含所述核酸的载体和宿主细胞；一种使用所述载体和宿主细胞产生抗c-Met抗体或其抗原结合片段的方法；以及一种用于治疗癌症的共给予组合物，所述共给予组合物含有所述抗c-Met抗体或其抗原结合片段以及另外的癌症治疗剂。

背景技术

多种生长因子(如肝细胞生长因子(HGF)、表皮生长因子(EGF)、血管内皮生长因子(VEGF)和成纤维细胞生长因子(FGF))与细胞表面上的受体酪氨酸激酶(RTK)相互作用，以诱导必需和重要的细胞生理调节(如细胞生长、分化、血管生成和组织再生)以及细胞生成(细胞发生)。当这些生长因子和受体在生理原因(如突变、过表达和自激活)方面失调时，它们会导致异常的细胞生长或分化，从而引发并促进癌症进展(Lemmon M.A.和SchlessingerJ.,Cell 141:1117-1134,2010)。

MET(met原癌基因；c-Met)蛋白被称为原癌基因，其表达肝细胞生长因子(HGF)/扩散因子(SF)受体(Dean M.等人，Nature 318:385-388,1985,Gherardi等人，Nat.Rev.Cancer 12:89-103,2012)与唯一已知的配体HGF相互作用以诱导间充质上皮转化(MET)，并促进癌细胞的生长、渗透和转移。c-Met被认为是有效的抗癌靶标，因为它还参与了多种机制(如生成、转移、侵袭和血管生成)，而与HGF(各种肿瘤发展中的配体)无关。在此背景下，正在积极研究c-Met抑制剂，如化学药物和单克隆抗体(Comoglio PM等人，Nat.Rev.Drug.Discov.7:504-516,2008)。

针对抗癌靶标c-Met的拮抗抗体的开发是基于抑制c-Met的典型抗癌疗法策略。已经报道抗c-Met抗体抑制配体HGF与c-Met之间的相互作用，或通过消化(分解)使c-Met失活。例如，被开发为抗c-Met抗体的OA-5D5(单臂拮抗抗体)是一种激动剂，其已被开发成这样的抗体，所述抗体经修饰以便不具有诱导c-Met二聚化的副作用(Martens T等人，Clin.Cancer Res.15:6144-6152,2006)，并且已经开发了DN30以诱导c-Met本身的失活，从而消除其功能并诱导对肿瘤形成的抑制。(Petrelli A等人，PNAS.103:5090-5095,2006)。然而，单臂拮抗剂抗体当单独使用时具有不足的肿瘤抑制作用，但当与化学疗法组合使用时则展现出显著的治疗作用，并且发现使c-Met失活的抗体具有如下缺点，即与配体的竞争性较低和具有作为激动剂的部分作用。因此，仍然需要开发抑制人c-Met功能的治疗性抗体。