[发明专利]组合疗法治疗肌萎缩侧索硬化症及相关疾病

说明书

本文描述了治疗神经元炎症，例如肌萎缩性侧索硬化症和朊病毒病的方法，其包括给予治疗有效量的色甘酸或色甘酸衍生物化合物和抗炎剂的组合。

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年4月9日提交的第62/654,772号美国临时申请的优先权，其全部内容通过引用纳入本文。

背景技术

肌萎缩侧索硬化症(ALS)，也称为卢伽雷(Lou Gehrig)病，是一种会导致控制随意肌肉的神经元死亡的具体疾病。ALS的特征是肌肉僵硬，肌肉抽搐，并由于肌肉尺寸减小而逐渐恶化无力。这会导致说话、吞咽、呼吸困难并最终导致死亡。

据估计，ALS在美国影响了多达30,000人，每年诊断出5,000例新病例。大多数患ALS的人年龄在40至70岁之间，尽管该病可以在更年轻的时候发生。全球ALS患病率与种族、族裔或社会经济群体无关。据估计，在20岁及以上的100,000例死亡人群中有5例由ALS导致。发病率为每十万人中约1-2例。大多数ALS病例是散发性的，只有约5-10％的病例是家族性ALS。ALS在60岁以上的人群中最为常见。男性相对于女性患病的比例约为2:1。50％的患者在3年内死亡。

ALS的发病率是亨廷顿舞蹈病的五倍，与多发性硬化症大致相当。

与ALS相关的主要神经病理是：脊髓运动神经元损失和脊髓弥漫性硬化。已提出的致病机制包括：氧化应激导致的运动神经元损伤，这种氧化应激不一定与基因突变有关(例如SOD1)，谷氨酸介导的兴奋性毒性，自由基的产生，细胞内钙的增加，EAAT2功能的降低，异常蛋白质聚集(包括布尼纳氏体(Bunina bodies)和富含神经丝的透明包涵体，其中突变体可以错误折叠并与其他分子共沉淀)，并增加Caspase-1和-9激活作为细胞凋亡的征兆。总之，ALS是由遗传易感性和环境触发因素共同引起的。

在许多针对ALS患者的研究中，观察到免疫反应异常，包括抗体、趋化因子、T细胞和门控钙通道水平增加，以及其他炎症标志物。ALS患者表现出较高水平的循环趋化因子和细胞因子，例如MCP-1，IL-17ALS和IL-6。

在具有健康的中枢神经系统(CNS)的受试者中，小胶质细胞可提供免疫监视。响应损伤，小胶质细胞被激活并产生促炎性细胞因子，反应性硝化中间体，反应性氧合中间体和谷氨酸。这些导致炎性区域中的神经元通过凋亡机制发生变性。炎症的保护方面包括由小胶质细胞清除碎片，这在修复和与T细胞相互作用中很重要。

单核细胞和小胶质细胞的早期激活能够通过调节免疫反应来增加单核细胞和小胶质细胞的固有吞噬能力，而不会触发可能导致更严重神经变性的促炎性细胞因子的分泌，从而减慢神经变性进程。

众所周知，小胶质细胞的特性变化取决于它们对微环境中不同刺激(例如细胞因子)的反应，从而导致一系列表型。根据细胞因子、受体和其他标志物表达的变化，单核细胞和巨噬细胞状态已定义为：经典激活(M1)，替代激活(M2a)，II型替代激活(M2b)和获得性失活(M2c)。

小胶质细胞可响应干扰素-γ(IFNγ)、T细胞的肿瘤坏死因子α(TNFα)，或抗原呈递细胞的存在而被激活。M1激活的小胶质细胞可以产生活性氧物质，导致促炎性细胞因子(如TNFα和白介素(IL)-1β)的产生增加。

巨噬细胞M2激活与已知有助于抗炎作用和细胞外基质重组的介质有关。具有M2a表型的小胶质细胞增加了吞噬作用，并产生生长因子(例如胰岛素样生长因子-1)和抗炎细胞因子(例如IL-10)。IL-4和/或IL-13刺激巨噬细胞导致M2a状态，有时称为伤口愈合巨噬细胞，其一般特征是促炎性细胞因子(IL-1，TNF和IL-6)的产生量低。M2a反应主要在过敏反应、细胞外基质沉积和重塑中观察到。

M2b巨噬细胞的独特之处在于它们表达高水平的促炎性细胞因子(具有M1激活的特征)，而且还表达高水平的抗炎性细胞因子IL-10。