[发明专利]新型GLP-1类似物

说明书

本公开内容涉及新型胰高血糖素样肽‑1(GLP‑1)(7‑37)类似物，其具有在C末端处具有Leu或Ile的氨基酸序列。新类似物是有效的GLP‑1激动剂，具有降低的副作用和改善的作用持续时间。本公开内容还涉及新类似物的酰化衍生物，其具有进一步改善的效力和作用持续时间，并且适合于口服施用。本公开内容的类似物可以用于治疗糖尿病和肥胖。

相关申请

本申请要求三个印度临时申请的权益，所述印度临时申请具有申请号IN201821013109(于2018年4月5日提交)；IN 201821040468(于2018年10月26日提交)和IN201821040474(于2018年10月26日提交)，所述印度临时申请在此以引用的方式并入。

公开内容的领域

本公开内容涉及新型胰高血糖素样肽-1(GLP-1)(7-38)类似物，其具有在C末端处具有Leu或Ile的氨基酸序列。新类似物是有效的GLP-1激动剂，具有降低的副作用和改善的作用持续时间。本公开内容还涉及新类似物的酰化衍生物，其具有进一步改善的效力和作用持续时间，并且适合于口服施用。本文公开的类似物由延长的部分酰化，其增加了化合物的活性持续时间。本文公开的类似物可以用于治疗糖尿病和肥胖。

公开内容的背景

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种激素，其主要在肠道的肠内分泌L细胞中产生，并且当含有脂肪、蛋白质水解物和/或葡萄糖的食物进入十二指肠时，分泌到血流内。GLP-1源自前胰高血糖素原基因的细胞特异性翻译后加工。最初，从这个过程中鉴定了肽GLP-1(1-37)，但它是两种N末端截短的产物，GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)和GLP-1(7-36)酰胺，其被发现识别胰腺受体，并且确定为体内的活性种类。已发现GLP-1刺激胰岛素分泌，从而引起细胞的葡萄糖摄取以及减少的血清葡萄糖水平。GLP-1激动剂可作为有利药物用于治疗2型糖尿病(T2DM)，因为它们没有低血糖，并且具有重量减轻的积极益处。内源性物质GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)酰胺被肽酶切割，并且因此具有非常短的半衰期。努力通过开发具有改善的半衰期的GLP-1类似物来改善性能。2005年批准的首个药物是以剂量水平10mcg每天两次给药的艾塞那肽(Exenatide)，并且发现显示了HbA1c(葡萄糖控制的标志物)的显著改善。此外，Novo Nordisk开发了具有1.8mg s.c./天的每天一次给药的利拉鲁肽(Liraglutide)(美国专利号6,268,343)(SEQ ID NO:2)，并且于2010年批准。进一步的研究和开发生产了每周一次的产品，如由GSK开发的阿必鲁肽(Albiglutide)以及由Eli Lilly开发的度拉糖肽(Dulaglutide)。最近，GLP-1类似物索马鲁肽(Semaglutide)(国际公布号WO 2006/097537 A2)由USFDA批准。索马鲁肽(SEQ ID NO:3)以商品名上市。它作为每周一次的皮下注射进行施用。

文献中报道了制备具有改善的效力和作用持续时间的GLP-1类似物的许多尝试。美国专利号7,291,594 B2(US‘594专利)公开了GLP-1(7-35)衍生物，所述衍生物具有对其C末端添加的几个精氨酸和/或赖氨酸残基，以提供经由粘膜的高生物利用度。US‘594专利还公开了这些衍生物可以通过用其Ser取代其GLP-1氨基酸序列中的氨基酸8而赋予对二肽基肽酶IV(DPP-IV)的抗性，或者通过分别用Gln和Asn取代氨基酸26和34而赋予对胰蛋白酶的抗性。

美国专利号7,893,017 B2(US‘017专利)公开了酰化的GLP-1类似物，其中通过修饰相对于序列GLP-1(7-37)的7位和8位中的至少一个氨基酸残基，使GLP-1类似物针对DPP-IV稳定，并且其中所述酰化是直接连接至所述GLP-1类似物的C末端氨基酸残基的二酸。

美国专利号8,951,959 Β2(US‘959专利)公开了DPP-IV抗性GLP-1(7-37)类似物，所述类似物在相对于序列GLP-1的8位中具有含有三氟甲基的非产蛋白质氨基酸残基，并且由包含两个酸性基团的部分对26位中的赖氨酸残基酰化。