[发明专利]肿瘤微环境活化的药物-结合剂缀合物和与其相关的用途

权利要求书

1.一种结合剂-药物缀合物，其包含：(i)结合到处于疾病状态的组织中靶细胞上的细胞表面特征的细胞结合部分，所述细胞表面特征当由所述结合剂-药物缀合物结合时进行缓慢内化；(ii)对靠近所述靶细胞的旁观者细胞具有药理学作用的药物部分，所述药物部分作为所述结合剂-药物缀合物的部分时实现药理学作用的EC50相对于自所述结合剂-药物缀合物释放的游离药物部分减弱至少10倍；以及(iii)将所述多肽结合剂部分共价连接到所述药物部分的接头部分，所述接头部分包括通过所述患病组织中胞外存在的酶可裂解的底物识别序列，其中在所述酶存在下所述接头部分可裂解且释放所述游离药物部分。

2.如权利要求1所述的结合剂-药物缀合物，其中所述患病组织为肿瘤。

3.如权利要求1或2所述的结合剂-药物缀合物，其中所述靶细胞为肿瘤细胞。

4.如权利要求1或2所述的结合剂-药物缀合物，其中所述靶细胞为巨噬细胞、单核细胞源性抑制细胞(MDSC)、树突状细胞、成纤维细胞、T细胞、NK细胞、肥大细胞、粒细胞、嗜酸性粒细胞、B细胞或血管内皮细胞。

5.如权利要求1-4中任一项所述的结合剂-药物缀合物，其中所述结合剂-药物缀合物在与所述靶细胞上的所述表面特征结合时具有至少6小时，更优选至少10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、24小时、36小时、48小时或60小时的内化半衰期。

6.如权利要求1-5中任一项所述的结合剂-药物缀合物，其中所述细胞表面特征为相对于来自健康状态的所述组织的正常细胞，所述患病组织中由所述靶细胞选择性表达的蛋白质。

7.如权利要求2、3或4所述的结合剂-药物缀合物，其中所述细胞表面特征为检查点蛋白或共刺激受体。

8.如权利要求7所述的结合剂-药物缀合物，其中所述表面特征为选自由以下组成的组的检查点蛋白：CTLA-4、PD-1、LAG-3、BTLA、KIR、TIM-3、PD-L1、PD-L2、B7-H3、B7-H4、HVEM、GAL9、CD160、VISTA、BTNL2、TIGIT、PVR、BTN1A1、BTN2A2、BTN3A2和CSF-1R，更优选CTLA-4、PD-1、LAG-3、TIM-3、BTLA、VISTA、HVEM、TIGIT、PVR、PD-L1和CD160，且所述结合剂部分为检查点拮抗剂。

9.如权利要求7所述的结合剂-药物缀合物，其中所述表面特征为选自由以下组成的组的共刺激受体或配体：4-1BB、4-1BB-L、OX40、OX40-L、GITR、CD28、CD40、CD40-L、ICOS、ICOS-L、LIGHT和CD27，更优选4-1BB、OX40、GITR、CD40和ICOS，且所述结合剂部分为共刺激激动剂。

10.如权利要求1-9中任一项所述的结合剂-药物缀合物，其中所述细胞结合部分为抗体，诸如人源化抗体、人类抗体或嵌合抗体，或包含结合所述细胞表面特征的其抗原结合部分，诸如Fab、F(ab)2、F(ab')、F(ab')2、F(ab')3、Fd、Fv、二硫键连接的Fv、dAb或sdAb(或纳米抗体)、CDR、scFv、(scFv)2、二-scFv、双-scFv、tascFv(串联scFv)、AVIBODY(例如双功能抗体、三功能抗体、四功能抗体)、T细胞接合分子(BiTE)、scFv-Fc、Fcab、mAb2、小模块免疫药物(SMIP)、Genmab/单抗体或双特异性抗体、V-NAR结构域、IgNAR、微型抗体、IgGACH2、DVD-Ig、抗体前体、胞内抗体或多特异性抗体。