[发明专利]供在由衰老细胞引起或介导的状况的临床管理中使用和用于治疗癌症的作为Bcl家族拮抗剂的酰基磺胺

说明书

此发明的芳基磺胺化合物具有有力且细胞类型特异性的Bcl抑制性活性。在这类中选择的化合物促进衰老细胞中的凋亡,而且正在开发用于治疗衰老相关状况。在这类中选择的化合物促进癌细胞中的凋亡,而且可以开发成为化疗剂。

优先权申请

此申请要求在2018年6月13日提交的第62/684,681号美国临时专利申请的优先权。据此通过援引将优先权申请完整收入本文用于所有目的。

发明领域

下文公开和要求保护的技术一般涉及衰老细胞和它们在年龄相关状况中的作用的领域。特别地,此公开提供抑制Bcl蛋白质活性的新的小分子化合物。

发明背景

衰老细胞特征在于细胞不再具有复制能力,但是保留在起源组织中,引发衰老相关分泌表型(SASP)。此公开的一项前提是许多年龄相关状况是由衰老细胞介导的,而且在临床上可以使用自该状况处或周围的组织选择性去除该细胞来治疗此类状况。

美国专利10,130,628(Laberge等人)记载了使用MDM2抑制剂,Bcl抑制剂,和Akt抑制剂治疗认为是至少部分由衰老细胞介导的某些年龄相关状况。US 20170266211 A1(David等人)记载了特定Bcl抑制剂用于治疗年龄相关状况的用途。美国专利8,691,184,9,096,625,和9,403,856(Wang等人)记载了小分子文库中的Bcl抑制剂。

涉及衰老细胞在人疾病中的作用的其它公开文本包括授权前出版物US 2017/0056421 A1(Zhou等人),WO 2016/185481(Yeda Inst.),US 2017/0216286 A1(Kirkland等人),和US 2017/0281649 A1(David)；和Furhmann-Stroissnigg等人(Nat Commun.2017Sep4；8(1):422),Blagosklonny(Cancer Biol Ther.2013Dec；14(12):1092-7),和Zhu等人(Aging Cell.2015Aug；14(4):644-58)的论文。

发明概述

下面的公开概述用于选择性消除衰老细胞的一种策略,并提供有效化合物,药学组合物,开发策略,和治疗方案,并描述许多随之而来的益处。

已经开发了Bcl抑制剂的一个新家族。这个家族中的一些Bcl抑制剂是特别有效的衰老消解剂。在体外或在体内使衰老细胞与此公开的化合物和组合物接触选择性调控或消除此类细胞。该抑制剂可用于施用于具有年龄相关状况的受试者中的靶组织,由此选择性消除该组织中或周围的衰老细胞并缓解该状况的一种或多种症状或体征。或者/另外,可以作为化疗剂配制和销售自该家族选择的化合物。

在下面的描述中,在附图中,和在所附权利要求中列出该发明。

附图简述

图1显示用于化学合成依照此发明的例示性化合物的通用合成方案。

图2A,2B,和2C分别显示一种骨关节炎动物模型中衰老细胞标志物p16,IL-6,和MMP13的表达。可通过抑制MDM2的衰老消解剂Nutlin-3A来改善衰老表型。可以选择依照此发明的Bcl抑制剂作为衰老消解剂用于相同目的。

图3A显示一种有效的衰老消解剂恢复骨关节炎模型中接受治疗的小鼠的对称负重。图3B,3C,和3D是显示这些小鼠中的关节的组织病理学的图像。用该药剂治疗有助于防止或逆转对蛋白聚糖层的破坏。

图4A和4B显示当玻璃体内施用衰老消解剂时小鼠氧诱导的视网膜病(OIR)模型中新血管形成和血管闭塞二者的逆转。图4C和4D取自用于糖尿病性视网膜病的链唑霉素(STZ)模型。玻璃体内施用衰老消解剂削弱STZ诱导的血管渗漏。

图5显示在用于吸烟(CS)诱导的COPD(慢性阻塞性肺部疾病)的一种小鼠模型中去除衰老细胞有助于恢复氧饱和(SPO₂)。