[发明专利]制备立他司特的方法

权利要求书

1.一种制备式(I)的立他司特的方法：

其包括：

a)将式(II)化合物与式(III)化合物缩合得到式(IV)化合物

其中R₁、R₂和R₃独立地选自直链或支链C₁-C₆烷基；

b)在氯化剂存在下氯化化合物(IV)：

c)将化合物(V)与氨基酸(VI)缩合得到化合物(I)：

d)任选地在极性非质子溶剂和水的混合物中结晶粗品立他司特。

2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤a)在极性非质子溶剂中进行。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述溶剂是二氯甲烷。

4.根据权利要求1至3中一项或多项所述的方法，其中步骤b)在极性非质子溶剂中，在催化量的二甲基甲酰胺和作为氯化剂的亚硫酰氯的存在下进行。

5.根据权利要求4所述的方法，其中极性非质子溶剂是二氯甲烷。

6.根据权利要求4所述的方法，其中相对于式(IV)化合物，亚硫酰氯以4:1，优选1.5:1的比例使用。

7.根据权利要求1至6中一项或多项所述的方法，其中步骤c)在极性非质子溶剂中进行。

8.根据权利要求7所述的方法，其中步骤c)在二氯甲烷中，在-30℃至40℃的温度范围内，优选在-10℃至30℃的温度范围内进行。

9.根据权利要求1至8中一项或多项所述的方法，其中步骤d)在比例为14:0.5v/v至6:1，优选10:1v/v的乙腈：水的混合物中进行。

10.根据权利要求1至9中一项或多项所述的方法，其中所述式(II)的化合物通过使式(VII)的相应酸与氯化剂反应获得：

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述反应在非极性非质子溶剂中进行，并且所述氯化剂是亚硫酰氯。

12.根据权利要求11所述的方法，其中反应在甲苯中进行。

13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中化合物(III)通过使化合物(VIII)与叔胺NR₁R₂R₃反应而获得，其中基团R₁、R₂和R₃相同或不同，为直链或支链C₁-C₄烷基

14.根据权利要求13所述的方法，其中叔胺是二异丙基乙胺。