[发明专利]高金丝桃素含量的金丝桃素-PVP复合物

说明书

本发明涉及由金丝桃素或金丝桃素盐和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)组成的复合物，金丝桃素或金丝桃素盐在整个复合物中的平均质量分数高于6重量％。本发明还涉及制备所述金丝桃素‑PVP复合物的方法，根据该方法，将金丝桃素和PVP的混合物加热至高于所用PVP的玻璃化转变温度的温度。

技术领域

本发明涉及由金丝桃素或金丝桃素盐和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)形成的复合物，该复合物具有特别高比例的金丝桃素。

背景技术

金丝桃素可被发现为各种植物的成分，特别是在金丝桃属植物中，在某些澳大利亚昆虫中，作为原生动物中的色素，具有侧链，作为荞麦中的荞麦素。

由于其光动力学和光化学特性，许多研究光敏剂在肿瘤诊断和肿瘤治疗中的应用的研究项目一次又一次地集中在金丝桃素上。

在最近的50年中，肿瘤的前沿发展了光动力疗法(PDT)。然而，PDT的机制已得到广泛阐明，并且定义了方法。在全身或局部施用光敏剂后，光敏剂在恶性组织中积累。当光敏剂借助于合适波长的光被激发时，它可以将能量转移至反应伙伴，例如分子氧。由此产生的反应性氧分子可继而损害肿瘤组织的细胞结构。

然而，直到现在，还缺乏真正合适的光敏剂，该光敏剂集中在肿瘤细胞中，具有高度的相容性并且能够满足PDT的物理和化学要求。特别地，使用δ-氨基乙酰丙酸(5-ALA)作为中空器官(胃、肠、膀胱、肺等)中原卟啉IX的“前药”的方法已有极大进展。5-ALA或原卟啉IX的缺点是不稳定：卟啉对光敏感，在治疗过程中会退色，组织中浓度下降，并且剂量难以计算。

金丝桃素作为光敏剂的稳定性以及该植物成分在肿瘤细胞中集中的事实是已知的。除了化学和物理特性，这些也是在PDT中采用敏化剂的最佳要求。通过体外实验，金丝桃素在PDT中的有效性已在一系列细胞系中得到证实，此外，体内动物研究已证实金丝桃素在PDT中的潜力。

金丝桃素是一种完全不溶于水的疏水性物质，需要最广泛不同的制剂才能用于医疗目的。因此，这种类型的制剂包含各种溶剂，但是这些溶剂通常不是很相容，并且具有副作用(例如酒精、DMSO等)或增溶剂、脂质体、胶束或纳米颗粒。

首先，WO 01/89576 A2描述了一种使金丝桃素可溶于水并因此能够通过与聚乙烯吡咯烷酮(PVP)络合使用的实用方法。其中公开了金丝桃素与PVP的摩尔比为约1：1的复合物。第3页公开了金丝桃素和PVP的浓度均为1μmol/L。根据PVP的摩尔质量范围(据说在应用中优选(10000–90000g/mol))和金丝桃素的摩尔质量(504.44g/mol)，这对应于金丝桃素与金丝桃素-PVP复合物的重量比在0.6重量％至5重量％之间。

Kubin等人(Pharmazie 63(2008)263-269)描述了一种基于WO 01/89576 A2的生产方法，其中利用PVP和水将已经溶解在乙醇中的金丝桃素加热至70℃，然后蒸发以此方式获得的溶液。然后获得的残余物包含水溶性复合物金丝桃素-PVP。在图8中，公开了浓度为50μmol/L的金丝桃素和100μmol/L的PVP(PVP 10，PVP 25或PVP 40)的溶液。从金丝桃素(504.44g/mol)和PVP的摩尔质量(PVP 10为10000g/mol，PVP 25为25000g/mol，PVP 40为40000g/mol)，摩尔比可以换算成重量比。以这种方式，对于具有PVP 10的复合物，获得约2.5重量％的值，对于PVP 25，获得约1重量％的值，对于PVP 40，获得约0.6重量％的值。

Kubin等人(Photochemistry Photobiology 84(2008)1560-1563)描述了使用金丝桃素-PVP的临床研究。在这里，金丝桃素还具有按重量计1重量％的金丝桃素-PVP复合物的比例。

WO 2014/079972 A1描述了用于中空器官(诸如膀胱)中的PDT的设备，尤其提到了金丝桃素-PVP的使用。总量为0.25mg金丝桃素与25mg PVP结合。金丝桃素与金丝桃素-PVP复合物的重量比例因此至多为1重量％。