[发明专利]使用交变电场来提高血脑屏障的通透性

说明书

通过将交变电场施加到脑达一段时间，可将通常无法穿过血脑屏障的某些物质(例如大分子)引入脑，其中选择交变电场的频率，使得施加交变电场提高血脑屏障的通透性。在一些实施例中，交变电场的频率小于190kHz(例如100kHz)。一旦提高血脑屏障的通透性，物质就能够穿过血脑屏障。

技术领域

本申请要求2018年8月23日提交的美国临时申请62/722,100的权益，其以全文引用的方式并入本文。

背景技术

通常，脑微血管严格调节物质在血液和脑组织之间的转移。脑微血管的此调节称为血脑屏障(BBB)，且是由于脑毛细血管内皮细胞之间形成的细胞间紧密连接(TJ)。在脑毛细血管中，TJ蛋白的表达是外周微血管中的50-100倍。TJ是由跨膜蛋白(密封蛋白和闭合蛋白)与细胞质辅助蛋白(ZO-1和-2、扣带蛋白、AF-6和7H6)的复杂复合体形成。通过与肌动蛋白细胞骨架的连接，这些蛋白质形成牢固的细胞间连接。形成脑微血管内皮的脑内皮细胞负责约75-80％的BBB对物质的抗性，而其他细胞如星形胶质细胞和周细胞提供其余的抗性。

BBB由毛细血管周围的紧密连接蛋白组成，且其通常限制微观物体和大分子或亲水分子扩散进入脑，同时允许疏水分子扩散(跨细胞而不是旁细胞运输)。

在健康人中，BBB起着非常重要的作用，因为它可防止有害物质(例如细菌、病毒以及可能有害的大分子或亲水分子)进入脑。然而，在某些情况下，BBB的作用会带来困难。例如，可能希望递送大或亲水药物分子来治疗患者脑中的疾病。但是当BBB正常工作时，BBB阻止这些药物进入脑。

发明内容

本发明的一个方面涉及用于将物质递送穿过受试者脑的血脑屏障的第一方法。在此第一方法中，通过将交变电场施加到受试者脑达一段时间，可将相关物质递送穿过受试者脑的血脑屏障。将交变电场施加到受试者脑达一段时间提高受试者脑的血脑屏障的通透性。在经过一段时间之后，将物质施用于受试者，并且血脑屏障的提高的通透性允许物质穿过血脑屏障。

在第一方法的一些情况下，交变电场以75kHz至125kHz之间的频率施加。在第一方法的一些情况下，一段时间为至少24小时。在第一方法的一些情况下，一段时间为至少48小时。在第一方法的一些情况下，交变电场在受试者脑的至少一部分中的场强为至少1V/cm。在第一方法的一些情况下，交变电场以75kHz至125kHz之间的频率施加，一段时间为至少24小时，并且交变电场在受试者脑的至少一部分中的场强为至少1V/cm。

在第一方法的一些情况下，施用物质经静脉内执行。在第一方法的一些情况下，施用物质经口服执行。在第一方法的一些情况下，受试者脑没有肿瘤。

在第一方法的一些情况下，物质包括用于治疗疾病的药物。这些情况的实例包括癌症治疗药物、传染病治疗药物、神经退行性疾病治疗药物或自身免疫疾病治疗药物、抗癫痫药物、脑积水药物、中风干预药物或精神科药物。在第一方法的一些情况下，物质用于监测脑活动。这些情况的实例包括脑染料、报告分子或标记物。

在上述第一方法的情况中的任一种下，可停止施加交变电场，以允许恢复血脑屏障。

本发明的另一方面涉及用于将物质递送穿过受试者脑的血脑屏障的第二方法。在此第二方法中，通过将第一频率下的交变电场施加到受试者脑达一段时间，可将相关物质递送穿过受试者脑的血脑屏障，其中第一频率小于190kHz，并且一段时间为至少24小时，其中将第一频率下的交变电场施加到受试者脑达一段时间提高受试者脑中的血脑屏障的通透性。在经过一段时间之后，将物质施用于受试者，并且血脑屏障的提高的通透性允许物质穿过血脑屏障。

在第二方法的一些情况下，交变电场以75kHz至125kHz之间的频率施加。在第二方法的一些情况下，一段时间为至少48小时。在第二方法的一些情况下，交变电场在受试者脑的至少一部分中的场强为至少1V/cm。在第二方法的一些情况下，交变电场以75kHz至125kHz之间的频率施加，并且交变电场在受试者脑的至少一部分中的场强为至少1V/cm。