[发明专利]甲基修饰酶的调节剂、其组合物和用途

说明书

提供了式(I)的新颖化合物：和其药学上可接受的盐，其可用于治疗与甲基修饰酶相关的各种疾病、病症或病状。还提供了包含所述式(I)的新颖化合物、其药学上可接受的盐的药物组合物，以及所述药物组合物用于治疗与甲基修饰酶相关的一种或多种疾病、病症或病状的方法。

相关申请

本申请要求于2018年5月21日提交的美国临时申请第62/674,141号的优先权，所述美国临时专利申请的内容以引用的方式并入本文。

背景技术

真核染色质是由称为核小体的大分子复合物构成。核小体有147个碱基对的DNA包裹在一个蛋白质八聚体周围，这种蛋白质八聚体具有组蛋白H2A、H2B、H3和H4中的每一个的两个亚基。组蛋白经过转译后修饰，转译后修饰进而影响染色质结构和基因表达。组蛋白上发现的一种转译后修饰是赖氨酸和精氨酸残基的甲基化。组蛋白甲基化在真核生物的基因表达调控中起着关键作用。甲基化影响染色质结构，并与转录的激活和抑制有关(Zhang和Reinberg,《基因进化(Genes Dev.)》,15:2343-2360,2001)。催化组蛋白与甲基附接和从其去除的酶与基因沉默、胚胎发育、细胞增殖和其它过程有关。

一类组蛋白甲基化酶的特征是存在包含约130个氨基酸的SET结构域。EZH2是含有甲基化酶的人类SET结构域的实例。EZH2与EED(胚胎外胚层发育)和SUZ12(zeste 12同源物的抑制因子)结合形成称为PRC2(多克隆抑制因子2)的复合物，这种复合物具有在赖氨酸27三-甲基化组蛋白H3的能力(Cao和Zhang,《细胞生物学(Mol.Cell)》,15:57-67,2004)。PRC2复合物也可以包括RBAP46亚基和RBAP48亚基。另一个实例是相关的甲基化酶EZH1。

许多对各种不同的癌症类型的研究中已经显示了EZH2的致癌活性。约15-20％的GCB-DLBCL在EZH2(Y641残基)中含有功能获得性突变，并且这些细胞在体外和体内对EZH2抑制都是高度敏感的(McCabe等人，2012；Bradley等人，2014)。在细胞系实验中，EZH2的过度表达诱导细胞侵袭、在软琼脂中生长和运动，而EZH2的敲除抑制细胞增殖和细胞侵袭(Kleer等人，2003,《美国国家科学院学报(Proc.Nat.Acad.Sci.USA)》,100:11606-11611；Varambally等人,(2002),“多梳基团蛋白EZH2参与前列腺癌的进展(The polycomb groupprotein EZH2 is involved in progression of prostate cancer)”,《自然(Nature)》,419,624-629)。已经表明EZH2抑制几种肿瘤抑制因子(包括E-钙粘蛋白、DAB2IP和RUNX3等)的表达。在异种移植模型中，EZH2敲除抑制肿瘤生长和转移。已经表明，在小鼠模型中EZH2的下调阻断前列腺癌的转移(Min等人,“癌基因-抑癌基因级联通过协同激活Ras和核因子κB来驱动转移性前列腺癌(An oncogene-tumor suppressor cascade drives metastaticprostate cancer by coordinately activating Ras and nuclear factor-kappaB)”,《自然·医学(Nat Med.)》,2010年3月；16(3):286-94)。最近，研究表明EZH2在神经内分泌肿瘤中过度表达，并且抑制小鼠肿瘤中的EZH2可恢复雄激素依赖性(Ku等人,《科学(Science)》,355,2017)。EZH2过表达与某些癌症(如乳腺癌)的侵袭性有关(Kleer等人,《美国国家科学院学报》,100:11606-11611,2003)。最近的研究还表明，前列腺癌特异性致癌融合基因TMPRSS2-ERG通过直接激活EZH2诱导抑制性表观遗传程序(Yu等人,“前列腺癌进展中雄激素受体基因融合、多梳基因融合和TMPRSS2-ERG基因融合的整合网络(AnIntegrated Network of Androgen Receptor,Polycomb,and TMPRSS2-ERG Gene Fusionsin Prostate Cancer Progression)”,《癌细胞(Cancer Cell.)》,2010年5月18日；17(5):443-454)。