[发明专利]用以治疗眼睛疾病的脱甲基化

说明书

提供了用于治疗年龄相关性眼睛疾病或病状的方法。提供了通过施用一种或多种脱甲基化合物或作用剂来治疗受试者中的年龄相关性眼睛疾病或病状的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求分别于2018年6月11日和2018年8月9日提交的美国临时申请号62/683,292和62/716,554的优先权，这些临时申请以引用方式并入本文中。

序列表

本申请含有序列表，该序列表采用ASCII格式以电子方式提交，并且据此全文以引用方式并入。所述ASCII副本创建于2019年5月20日，被命名为24978-0488_SL.txt并且大小为17,271字节。

技术领域

本发明涉及眼科领域和细胞生物学领域。具体地，本发明涉及年龄相关性黄斑变性(AMD)和其他眼睛疾病的治疗。

背景技术A

从人群的角度来看，实足年龄可以说是预测年龄相关性疾病风险、精神和身体机能以及死亡率的最重要的生物学特征[1]。然而，在解释相似年龄的个体之间大的生物学差异时，使用实足年龄受到限制。生物学年龄是试图量化受生活方式、遗传、疾病和环境影响的不同老化状态的概念。对环境和生活方式的选择诸如吸烟和饮食对于年龄相关性疾病也有明确的影响[2]。尽管流行病学研究已经成功地提供了针对它们对人类寿命的影响的定量评估，但是分子生物学的进展现在使得能够不将目光局限于人群死亡率问题，并且能够深入研究疾病和其他因素对单一生物体内老化的特定影响。

已经开发了基于全基因组DNA甲基化模式的老化定量模型，该模型使用来自跨广泛年龄范围的一大群人类个体的全血样本中的470000个CpG标志物处的测量结果[3]。该方法预测年龄的准确性高，并且还可以区分老化相关因素，包括性别、遗传变异和疾病[3,4]。该模型在多种组织中起作用，提示存在共同分子钟的可能性，该共同分子钟部分地通过甲基化组中的变化进行调节。此外，这些甲基化模式与细胞衰老和老化密切相关。观察到几个基因随着实足年龄的增长而逐渐变得更加甲基化。特别地，ELOVL2(延伸因子极长链脂肪酸样蛋白2)非常可靠地显示随着人类年龄的增长甲基化增加，如由老化模型揭示的[3]。

ELOVL2编码参与长(C22和C24)ω3和ω6多不饱和脂肪酸(VLC-PUFA)合成的跨膜蛋白[5]。具体地讲，ELOVL2能够将二十二碳五烯酸(DPA)(22:5n-3)转变为24:5n-3，这是22:6n-3即二十二碳六烯酸(DHA)的前体[6]。DHA是视网膜和脑中的主要多不饱和脂肪酸(PUFA)。DHA在光感受器中的存在促进健康的视网膜功能，并避免受到强光和氧化应激的损害。低ELOVL2表达已与低水平的DHA联系在一起[7]，而低水平的DHA又与年龄相关性黄斑变性(AMD)等许多其他视网膜变性疾病相关联[8]。一般来讲，PUFA参与关键的生物学功能，包括产生能量、调节炎症和维持细胞膜完整性。因此，ELOVL2甲基化可能通过调节不同的生物学途径而在老化过程中发挥作用。

AMD是黄斑变性疾病，是发达国家老年人失明的首要原因。它是涉及遗传因素、环境因素和代谢因素的多因素疾病，目前尚无治愈方法或有效的预防方法。许多基因已被鉴定为危险因素，但很多仍然是未知的。随着AMD的进展，视觉中心变得模糊，最终可能出现盲点。AMD以两种形式出现：湿性AMD和干性AMD。在影响约90％AMD患者的干性AMD中，无细胞多形碎片(称为玻璃疣)的病灶沉积通常是最先观察到的该疾病的临床特征。ELOVL4是另一种参与VLC-PUFA合成的脂肪酸延伸酶，它涉及斯塔加特(Stargardt)黄斑营养不良，这是一种导致视力丧失的青少年型黄斑变性[9,10]。