[发明专利]用于药物递送的脂质前药

说明书

本公开描述了自组装成脂质微泡或脂质体的脂质前药的合成和用途。负载前药的微泡或脂质体可以使用外部刺激，例如使用超声波在细胞内激活。

交叉引用

本申请要求于2018年4月11日提交的美国临时申请第62/656,035号的权益，其全部内容通过引用并入于此。

政府权利

本发明是在美国政府的支持下，由美国国立卫生研究院(National Institutesof Health)授予的批准号P20 GM103451和P20 RR016480下完成的。

背景技术

由于水溶性差、不稳定性、位点特异性不足、一般毒性或制剂问题，天然和合成化学治疗剂通常无法进行实验室和临床试验。脂质体是具有至少一个脂质双层的球形囊泡。脂质体可用作施用营养物和药物的媒介物。药物的生物利用度和位点特异性可以通过脂质体介导的药物递送来改善。

援引并入

本申请中引用的每篇专利、出版物和非专利文献均通过引用而全文并入本文，如同各自通过引用单独并入。

发明内容

在一些实施方案中，本公开提供了基于脂质的载体，其包含：a)表面层，其中该表面层包含前药，其中该前药包含与磷脂共价缀合的治疗剂；和b)核，其中表面层围绕该核。

在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗病症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的基于脂质的载体，该基于脂质的载体包含：a)表面层，其中该表面层包含前药，其中该前药包含与磷脂共价缀合的治疗剂；和b)核，其中表面层围绕该核。

附图说明

图1示出了阿糖胞苷可以与磷脂缀合的方案。

图2子图A示出了前药的合成、负载前药的脂质体的自组装以及脂质体用于体外处理细胞的用途。子图B显示了负载前药的微泡和超声暴露用于体外靶向药物递送的用途。

图3显示了利用超声作为体外触发物的微泡治疗的示意图。

图4示出了用于将阿糖胞苷和拓扑替康偶联至磷脂的合成途径。

图5显示了浓度增加的负载2T-P的脂质体的差示扫描量热曲线。

图6显示了浓度增加的负载P的脂质体的差示扫描量热曲线。

图7子图A显示了对于2T-P，挤出前和挤出后的脂质体中的药物掺入。子图B显示了对于2T-N，挤出前和挤出后的脂质体中的药物掺入。

图8子图A显示了负载2T-P的脂质体在整个3周的时间内保持稳定。子图B显示了负载P的脂质体在整个3周的时间内是稳定的。子图C显示了负载2T-N的脂质体在整个3周的时间内保持稳定。子图D显示了负载N的脂质体在整个3周的时间内保持稳定。

图9显示了在2T-T挤出前和挤出后的脂质体中的药物掺入。

图10显示了挤出前(pre-ex)和挤出后(post-ex)的具有变化量的2T-T的脂质体的尺寸分布曲线。

图11显示了挤出前和挤出后的具有变化量的2T-T的脂质体群体(参见图10)的平均直径。

图12显示了挤出前(_pre)和挤出后(_post)的具有变化量的2T-C的脂质体的尺寸分布曲线。

图13显示了挤出前和挤出后的具有变化量的2T-C的脂质体群体(参见图12)的平均直径。

图14显示了负载2T-T的脂质体的细胞毒性与游离T(拓扑替康)的毒性。

图15显示了负载2T-C的脂质体的细胞毒性与游离C(阿糖胞苷)的毒性。