[发明专利]治疗真菌感染的方法

说明书

本发明涉及用于治疗真菌感染的方法，所述方法通过向有此需要的患者的呼吸道给药有效量的抗真菌剂(优选伊曲康唑)而实现，其中所述抗真菌剂以足以同时实现a)至少500ng/g或500ng/mL的抗真菌剂肺浓度以及b)不超过25ng/mL的抗真菌剂血浆浓度的量给药。优选的形式为干粉吸入。

相关申请

本申请要求享有2018年4月18日提交的美国专利申请第62/659,601号以及2018年7月11日提交的美国专利申请第62/696,510号的优先权，二者的全部内容均援引加入本文。

背景技术

曲霉菌属(Aspergillus spp.)以及其它真菌导致的肺部真菌感染是在患有呼吸功能下降的患者(例如囊性纤维化(CF)患者)中越来越关注的问题。例如，患者可能患有慢性肺部真菌感染或过敏性支气管肺曲霉病(Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis，ABPA)，这是一种严重的炎性病症，通常需要长期服用口服甾体来治疗。烟曲霉(A.fumigatus)是引起疾病的主要物种，但诸如黑曲霉(A.niger)、土曲霉(A.terrus)、黄曲霉(A.flavus)的其它物种也会使人感染。肺部烟曲霉感染表现为一系列疾病，取决于宿主的免疫状态和潜在肺部疾病。在免疫缺陷宿主中，侵袭性肺曲霉病(IPA)是一种危及生命的疾病，其发生在因血液癌症、器官移植或其他免疫抑制病症的治疗而导致免疫力受损的患者中。

中性粒细胞和造血干细胞移植受者的IPA死亡率分别为50％和90％。由于与IPA相关的死亡率很高，因此采用抗真菌预防来降低感染的风险。烟曲霉还会在患有诸如哮喘和囊性纤维化(CF)的慢性肺病的患者中引起慢性感染。在哮喘患者中，真菌定植和感染可导致过敏性支气管肺曲霉病(ABPA)。ABPA是一种复杂的超敏反应，通常在患有哮喘或CF的患者中发生，是对烟曲霉在气道定植的反应。对气道中真菌抗原的免疫应答导致2型辅助性T细胞(T-helper type 2，Th2)激活，且炎症细胞募集到气道，其中最重要的是嗜酸性粒细胞。白介素-4和白介素-5(IL-4和IL-5)的表达是这些过程的核心。IL-4刺激嗜酸性粒细胞募集以及B细胞产生免疫球蛋白E(IgE)过程中涉及的粘附分子上调，进而导致肥大细胞激活。由Th2细胞和肥大细胞二者产生的IL-5是嗜酸性粒细胞激活的关键介质。肥大细胞和嗜酸性粒细胞二者的激活使得诱导支气管收缩的介质释放。

许多抗真菌剂是已知的，包括三唑类(例如伊曲康唑(itraconazole))、多烯类(例如两性霉素B)和棘白菌素类。抗真菌剂通常水溶性低，口服生物利用度差，并且获得可给药以提供安全和治疗水平的抗真菌剂的药物制剂一直是一个挑战。抗真菌剂通常以口服或静脉内(IV)制剂的形式给药，以作为真菌感染(包括肺部感染和ABPA)的治疗剂。然而，此类制剂受到口服生物利用度差、不良副作用和毒性以及广泛的药物相互作用的限制。理论上可以减少全身性副作用的替代方法(例如通过吸入递送到气道)也带来挑战。应当注意，众所周知，水溶性差的药剂在吸入时会产生局部肺毒性(例如局部炎症、肉芽肿)。解决难溶性药剂局部毒性的常规方法是例如使用无定形制剂配制药物，以提高其溶解速率。

美国专利第4,916,134号中描述了伊曲康唑的化学结构。伊曲康唑是一种三唑类抗真菌剂，具有治疗益处(例如用于治疗真菌感染)，并且是可口服或静脉内递送的(伊曲康唑；Janssen Pharmaceuticals)的活性成分。伊曲康唑可以使用本领域公知的多种方法合成。尽管伊曲康唑未经FDA批准用于治疗哮喘患者的ABPA，但其被认为是“护理标准(standard of care)”疗法。Sporanox的口服胶囊制剂在对两性霉素B疗法不耐受或用两性霉素B疗法难以治愈的患者中具有治疗曲霉病(肺部和肺外)的标记适应症。然而，口服伊曲康唑被认为是治疗ABPA的“护理标准”疗法。虽然伊曲康唑是唯一在治疗ABPA的随机对照试验中被证明具有疗效的抗真菌剂，但伊曲康唑的口服剂量具有不同的吸收和食物相互作用，并且血清水平和痰液水平之间的关系较差。伊曲康唑的血浆浓度高，可通过抑制肝脏中的CYP3A4导致显著的药物相互作用(DDI)。口服伊曲康唑的不良药代动力学和副作用特征谱限制了其治疗效果。