[发明专利]不透射线聚合物

说明书

本发明涉及一种包括化学式I的侧基的亲水性聚合物：其中：W独立地选自‑OH、‑COOH、‑SO₃H、‑OPO₃H、‑O‑(C_1‑4烷基)、‑O‑(C_1‑4烷基)OH、‑O‑(C_1‑4烷基)R²、‑O‑(C₂H₅O)_qR¹‑(C＝O)‑O‑C_1‑4烷基和‑O‑(C＝O)C_1‑4烷基；或基团‑BZ；其中‑OH、‑COOH、O‑PO₃H和SO₃H可采用药学上可接受盐的形式；其中：B是键、或者直链或支链的烷二基、氧基亚烷基、亚烷基氧杂亚烷基、或亚烷基(低聚氧杂亚烷基)，任选地含有一个或多个氟取代基；并且Z是铵、鏻、或锍磷酸酯或膦酸酯两性离子基团；X是键或者具有1至8个碳和任选地1至4个选自O、N和S的杂原子的连接基团；G是经过其将化学式I的基团偶联到所述聚合物的偶联基团，并且选自醚、酯、酰胺、碳酸酯、氨基甲酸酯、1,3‑二氧杂环戊烯酮、和1,3‑二氧六环；R¹是H或C_1‑4烷基；R²是‑COOH、‑SO₃H、或‑OPO₃H₂；q为1至4的整数；n为1至4的整数；p为1至3的整数；并且n+p为2至5；并且其中‑COOH、‑OPO₃H₂和‑SO₃H以及酚‑OH可采用药学上可接受盐的形式。

技术领域

本发明涉及不透射线聚合物及它们的应用，具体地涉及在医疗器械的制造中和在医学治疗方法中的应用。本发明具体地涉及可用于治疗性栓塞术领域的不透射线聚合物。

背景技术

治疗性栓塞术是其中将一种材料导入血管中以形成阻塞从而减慢或停止血液流动的微创手术。通常这种材料是经由微导管而输送，将该微导管从外周的点(诸如腿或手腕)引导至靶部位。此方法已用于疾病的治疗，诸如胃肠出血、动静脉畸形、富血管恶性肿瘤(诸如肝细胞癌)、良性生长(诸如子宫平滑肌瘤)并且最近应用于良性前列腺增生(BPH)等。

生物相容性微球是有用的栓塞剂，因为它们可以容易地被输送至靶部位，并且可以在规定的尺寸范围内而提供以便根据血管尺寸实现更加可预测的栓塞。液体栓塞剂也已通过使用以液体形式而输送但在原位凝胶化、固化或沉淀的材料而应用于一些领域。一些这种系统依赖于在原位的聚合物形成或凝胶化，然而其他系统则依赖于在有机溶剂中的输送，这些有机溶剂在血液中迅速地耗散从而留下栓塞材料。液体栓塞物所具有的额外优点是它们与血管壁是一致的，并且基于它们的沉积特征通常形成同一的栓子而不是形成非连续的球体。通常，栓塞材料是合成或天然的聚合物，它们被选择用以提供期望的性质，诸如生物相容性、密度、可压缩性、流动性、载药和导管输送的容易性。在液体栓塞剂中，诸如栓子的在血管中的流动特性、沉积速度和可预测性及坚固性的性质也是重要的。

已有人提出了具有以共价键偶联到聚合物骨架的碘化基团的不透射线聚合物微球(例如WO 2015/033092)。碘化基团使得这些材料在使用基于X射线技术的情况下可见，但碘的存在会导致次优的处理特性，诸如低载药量、低压缩性和的悬浮时间减少。

也已有人描述了具有偶联到聚合物骨架的碘化基团的不透射线液体栓塞剂(例如WO 2011/110589)。然而，就聚合物微球而言，碘的存在改变了聚合物的物理特性，从而导致操作特性降低，诸如不可预测和快速的沉淀、聚合物的“串接”和其他不利的处理特性。因此，理想的是提供改进的碘化聚合物，这些聚合物充分地不透射线因而在X射线中是可见的，但具有改善的可用性。

发明内容

本发明者们已确认，这些问题中的一个或多个问题可以通过本文中所描述的聚合物和组合物而得以解决。

因此，在第一方面，本发明提供包含化学式I的侧基的亲水性聚合物：