[发明专利]替维瑞克-TFA组合物

说明书

本发明涉及一种替维瑞克‑TFA组合物，其具有至少1:2.2的替维瑞克与三氟乙酸根组成摩尔比。这样的摩尔比将防止不希望的凝胶形成并提供均匀的悬浮液，从而获得独特的替维瑞克生物利用度。

技术领域

本发明涉及一种替维瑞克-TFA组合物。

背景技术

替维瑞克(Teverelix)是一种合成的促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRH拮抗剂)，与内源性神经激素GnRH(或称为黄体生成素释放激素，LHRH)竞争结合其在垂体前叶中的受体。通过降低或阻断GnRH的作用，该GnRH拮抗剂抑制促卵泡激素(FSH)和黄体生成素(LH)从垂体前叶释放。

FSH和LH均参与正常的生殖功能。在女性中，FSH刺激未成熟的格拉夫卵泡(Graafian follicle)生长至成熟，而LH水平的变化控制排卵。另一方面，在男性中，FSH在精子发生中起重要作用，而LH刺激睾丸中睾酮的产生。

因此，替维瑞克适合于治疗激素依赖性病症，例如良性前列腺肥大、激素依赖性前列腺癌、子宫内膜异位症和子宫肌瘤。

由于替维瑞克(Ac-D-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Hci-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH₂)是疏水性肽，它在许多抗衡离子的存在下具有形成凝胶的倾向。该问题已经在WO 2003/022243中得到解决，其公开了可以通过使替维瑞克肽与抗衡离子(例如，三氟乙酸根TFA)以肽与抗衡离子至少1:1.6的摩尔比接触来防止凝胶的形成，从而提供了替维瑞克-盐(例如替维瑞克-TFA)的流体乳状微晶水性悬浮液。

根据WO 2003/022243，为了确保得到期望的微晶悬浮液，替维瑞克与抗衡离子三氟乙酸根的比率至少为1:1.6是至关重要的，否则将形成凝胶。然而，本发明的发明人发现，这样的摩尔比将导致不希望的凝胶形成并导致悬浮液不均匀。这是一个问题，不仅因为这样的悬浮液将难以注射，而且因为由于凝胶干扰了替维瑞克肽的期望的持续作用从而损害了所述肽的生物利用度。

因此，需要提供一种新的替维瑞克-TFA组合物，其可以提供替维瑞克的均匀微晶水性悬浮液，该水性悬浮液将提供替维瑞克的持续释放。

发明内容

根据本发明，该方面和其它方面通过提供一种替维瑞克与三氟乙酸根的摩尔比为至少1:2.2的替维瑞克-TFA组合物来实现。

在本发明的内容之内，术语“替维瑞克与三氟乙酸根的摩尔比”是指替维瑞克和三氟乙酸根之间的摩尔关系，其中所述摩尔比的第一个数字是组合物中替维瑞克的摩尔含量，第二个数字是指组合物中TFA的摩尔含量。例如，摩尔比为1:2.2意味着对于组合物中的每摩尔替维瑞克而言，所述组合物包含2.2mol TFA，而摩尔比为至少1:2.2意味着对于组合物中的每摩尔替维瑞克而言，所述组合物包含至少2.2摩尔三氟乙酸根(TFA)。

本发明的发明人已经发现，当替维瑞克与三氟乙酸根的摩尔比为至少1:2.2时，组合物将包含可溶性和不溶性替维瑞克二者，从而提供替维瑞克的独特生物利用度。

为了使替维瑞克在体内被吸收，所述成分必须在吸收部位以溶液的形式存在。各种技术被用于提高难溶性药物例如替维瑞克的溶解度，然而本发明人已经发现，晶体工程(其中替维瑞克和三氟乙酸根提供了替维瑞克肽及其抗衡离子以结晶结构的组织)提供了有效的替维瑞克持续释放，改善了理化性质(例如溶解性和稳定性)，并改善了功效(例如生物利用度)。