[发明专利]病毒基因突变模式的测量和预测

说明书

本发明公开了一种通过鉴定病毒(例如流感病毒)氨基酸序列中的有效突变和有效突变期，从而测量和预测所述病毒突变模式的方法。在有效突变期期间，所述突变使病毒能够逃避人体免疫。基于对现有病毒组成和人群感染率的分析，该方法可度量病毒基因突变活性(“g‑度量”)并优化表现病毒基因活性的一个或多个参数。本发明可用于预测所述病毒的未来基因活性，突变、筛选病毒疫苗毒株和/或预测感染性疾病爆发。

相关申请的交叉引用

本申请要求获得2018年6月20日提交的第62/687,645号美国临时申请的权益，所述美国临时申请的公开内容通过引用以其整体并入。

背景

本发明总体上涉及病毒感染性疾病(例如，流行性感冒)的遗传流行病学，尤其涉及引起感染性疾病的病毒的病毒基因(或氨基酸)突变模式的测量和预测。

流行性感冒，也称为“流感”，是一种已经困扰人类几个世纪的传染性呼吸系统疾病。当人们发现流感是由病毒(流行性感冒病毒，即流感病毒)引起时，便希望产生有效的疫苗。经过多年的研究，流感疫苗现在得到广泛的应用。然而，流感病毒会迅速突变为新毒株，并且针对一种毒株有效的疫苗可能针对其它(突变的)毒株无效。因此，在制备流感疫苗时使用的流感病毒株的“配方”会根据对未来有效毒株的预测而定期修改，政府鼓励个人每年接种新的流感疫苗，以帮助他们的免疫系统跟上突变的流感病毒。

目前，每年流感疫苗生产和分配的方案包括需要决定在下一轮的疫苗接种中防御哪些流感病毒毒株。目前，这项决定是基于对来自世界各地的流感病毒样本、已知的抗原位点(例如，病毒序列中的特定氨基酸)的研究，以及从经验中学到的关于病毒突变模式的教训得出的。其目的是预测在未来约18个月至2年内哪些流感病毒毒株将有效对抗人类免疫系统(即，产生疾病)。流感疫苗就是根据这一预测研制的。

预测并不总是准确的，因此，每年流感疫苗的有效性差异很大。这使得个体不太愿意接种流感疫苗，从而损害了当大多数人针对某传染原进行免疫时获得的“群体免疫”效应。

因此，改进用于预测病毒突变，且特别是用于预测在未来至少两年的时间范围内哪些突变将会有效对抗人类免疫系统的技术将是尤其重要的。

概述

本发明的某些实施方案涉及基于病毒序列(例如氨基酸序列)和群体流行水平测量和预测病毒突变模式的技术。预测是基于鉴定“有效突变”，即有助于病毒逃避人类免疫的具有进化优势的突变(氨基酸序列或核酸序列的变异)，这与对病毒存活和繁殖的能力没有(或有可忽略的)影响的“不重要突变”相反。预测还基于人类免疫将最终学会识别和阻止有效突变(在疫苗的帮助下或不在疫苗的帮助下)的假设。这意味着有效突变具有“有效突变期”，这是突变使病毒能够逃避人类免疫的时间段。使用本文所述的技术，鉴定有效突变和确定有效突变期，可更精准的预测给定病毒的哪些毒株(即，哪些突变)将在未来的时间段中流行。这种预测可实现多种实际目的，包括：(1)帮助选择用于疫苗生产的病毒毒株；(2)提供关于给定版本的疫苗的可能功效的实时信息；和/或(3)预测病毒活性(例如，由病毒引起的感染性疾病的发病率)。