[发明专利]用于治疗色素性视网膜炎的肽

说明书

提供了肽的新型药物用途。用于治疗或预防色素性视网膜炎的药物组合物，其包含含有由SEQ ID NO:30代表的氨基酸序列并抑制蛋白酶活性的肽。

技术领域

本发明涉及包含肽、其缀合物等的用于治疗或预防各种疾病的药物组合物，用于鉴定用于治疗或预防各种疾病的肽等的方法等。

背景技术

高温要求A丝氨酸肽酶1(HTRA1)是一种胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶(PRSS11；ClanPA, 家族S1)，并且由N-末端结构域、蛋白酶结构域和C-末端PDZ结构域构成，所述N-末端结构域由IGFBP-样模块和Kazal-样模块组成。HTRA1属于包括HTRA2、HTRA3和HTRA4的HTRA家族，并且以与其他HTRA分子相同的方式可逆地表现出活性和非活性结构(非专利文献1和2)。其表达在人体中分布不均，并且在软骨、滑膜、胎盘等中以相对高的水平发现。已知HTRA1切割作为底物的许多细胞外基质成分，诸如淀粉样蛋白前体蛋白、纤维调节蛋白、簇蛋白、ADAM9和玻连蛋白，并且与以关节炎和骨钙化为代表的疾病相关(非专利文献3、4、5和6)。进一步已知，如果HTRA1启动子区域具有基因多态性(rs11200638)，则HTRA1转录水平升高。全基因组关联分析还已经揭示，该多态性与年龄相关的黄斑变性(下文中被称为AMD)强烈相关(非专利文献7和8)。然而，与色素性视网膜炎的关联尚未得到充分报道。

色素性视网膜炎是一种进行性视网膜变性疾病，其开始于视杆感光细胞的变性和丧失。由于感光细胞的变性，观察到进行性夜盲、视野狭窄和畏光，导致视敏度下降，并且可能失明。色素性视网膜炎被称为遗传性疾病，并且迄今已鉴定3,000种或更多种引起色素性视网膜炎的基因突变(非专利文献9)。其中，对于单独的视紫红质的基因突变(其代表高比例)，已经在人中证实了120种或更多种，并且已经根据分类提出11种导致视杆损失的机理(非专利文献10)。在这种情况下，缩小用于药物发现的靶标分子是极端困难的，并且被认为是使色素性视网膜炎的治疗药物的开发变得困难的因素。因此，期望开发不直接靶向基因的治疗方法(非专利文献11)。

目前没有确立的用于色素性视网膜炎的治疗药物。然而，从许多动物实验和人临床试验，已经确立以下概念作为色素性视网膜炎的潜在治疗(非专利文献9)。即：

a)甚至视杆存活的小改进也导致视锥保护

b)甚至用功能障碍的视杆也可以支持视锥存活

c)如果甚至在黄斑中仅可以保持几个视锥，则可能维持最低的视敏度，例如以能够独自良好行走。

基于这些概念，为了保护视杆或视锥的目的，已经对营养因子、诸如CNTF、丙戊酸、维生素A、二十二碳六烯酸(DHA)等进行临床试验。然而，到目前为止，尚未报道清楚的药物作用，并且没有化合物被FDA批准。

另一方面，目前正在非临床和临床阶段进行积极研究的是通过移植干细胞或分化成视杆的细胞的再生医学。然而，存在许多需要解决的问题，诸如免疫排斥、移植细胞的低存活率、保留率和生物安全性(非专利文献12)。

引文列表

非专利文献

非专利文献1：Truebestein L, 等人, 2011, Nat Struct Mol Biol., Vol. 18 (No.3): p. 386-8

非专利文献2：Eigenbrot C, 等人, 2012, Structure, Vol. 20 (No. 6): p. 1040-50

非专利文献3：Grau S, 等人, 2005, Proc Natl Acad Sci U S A., Vol. 102 (No.17): p. 6021-26

非专利文献4：Grau S, 等人, 2006, J Biol Chem., Vol. 281 (No. 10): p. 6124-29