[发明专利]用于治疗尿路感染的C-甘露糖苷化合物

说明书

本文公开了新的C‑甘露糖苷化合物和组合物及其作为用于治疗人类疾病的药物的应用。还提供了在人类受试者中抑制FimH活性用于治疗疾病(例如尿路感染)的方法。

技术领域

本文公开了新的C-甘露糖苷化合物和组合物及其作为用于治疗人类疾病的药物的应用。还提供了在人类受试者中抑制FimH活性以用于治疗疾病(例如尿路感染)的方法。

背景技术

尿路感染(UTI)是女性最常见感染性疾病之一。发病率和经济影响是巨大的，其每年在治疗上花费超过25亿美元。此外，尽管对初始感染患者施加适当的抗生素疗法，但复发性感染仍是一个重大问题。呈现有急性UTI初始发作的女性在初始UTI的六个月内发展出第二次发作的几率为25-44％，以及经历第三次发作的几率为3％。此外，对于通常被开处方以用于治疗或预防UTI的抗生素具有的耐药性在尿路病原体中迅速传播，这加剧了对新型节制抗生素疗法和新型有效抗生素疗法(antibiotic-enabling therapy)的需求。

超过85％的UTI由尿路致病性大肠杆菌(UPEC)引起。革兰氏阴性细菌(如UPEC)是多种急性和慢性感染性疾病的致病因素。这些感染中的许多由宿主配体(通常是多糖部分)和细菌粘附素(通常在通过侣伴/引导蛋白途径(chaperone-usher pathway)装配的聚合菌毛纤维的远端尖端处表达)之间的关键相互作用引发。UTI的动物模型已经揭示了，1型菌毛的甘露糖结合性FimH粘附素对于UPEC以及肠杆菌科的其他尿路致病性细菌成员(如克雷伯氏菌属种、肠杆菌属种和柠檬酸杆菌属种)的定植和侵袭至膀胱上皮内至关重要。

1型菌毛锚定在细菌的外膜上，并且其大部分由重复的FimA蛋白亚单元构成，所述重复的FimA蛋白亚单元形成包含厚菌毛杆的螺旋缠绕的圆柱体。通过由FimF和FimG各一份拷贝构成的柔韧的顶部纤维，将远端的FimH粘附素蛋白连接到菌毛杆上。所述粘附素尖端蛋白FimH是一个两结构域蛋白，由一个可以将其结合到菌毛中的菌毛蛋白结构域(FimH_P)和包含保守的甘露糖结合袋的凝集素结构域(FimH_L)组成。结合于甘露糖的FimH的X射线晶体结构显示了甘露糖被结合在FimH上带负电荷的袋中。甘露糖结合位点是高度保守的，因为它在从临床UPEC菌株测序获得的300个fimH基因中是不变的。据信，正是FimH与甘露糖基化宿主蛋白的相互作用介导了UTI过程中UPEC和其他肠杆菌科在下泌尿道的定植。

为了阐明UPEC发病机理的分子细节，已经建立了几种再现人类中常见的许多临床表现的鼠类感染模型。这些模型包括急性UPEC感染、慢性和/或复发性感染以及与留置尿管相关的UTI。在所有这些模型中，粘附素FimH已被证明在发病机理中起着不可或缺的作用，凸显出它可以作为良好的治疗靶标。FimH与所述宿主之间的基本相互作用被认为是通过与含高甘露糖的聚糖(例如尿溶蛋白，和在膀胱上皮细胞表面表达的、覆盖于膀胱的腔表面的其他蛋白质)结合而发生的。这种初始的结合有利于细菌在膀胱上皮中的定植和侵入到膀胱上皮细胞中。一旦细菌内化，逃逸到宿主细胞质中的单个细菌就可以迅速复制并发展成类似生物膜的细胞内细菌群落(IBC)。一旦这些群落成熟，它们便能够在细胞中扩散并逃逸，形成细丝以躲避中性粒细胞的吞噬作用。然后，这些细丝状细菌可以继续感染邻近的细胞，重新开始IBC形成和致病周期。重要的是，已经在患有急性UTI的妇女的尿液中观察到了IBC和细菌细丝形成的证据，这些证据支持了所述小鼠模型在重现人类疾病方面的有效性。