[发明专利]用于治疗应激相关病症和癌症的材料和方法

说明书

本文公开了用于治疗应激相关病症和癌症的材料和方法。本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其与促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的区域特异性结合。本公开还提供了治疗与HPA轴活化相关的如应激相关病症或癌症等病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效治疗所述病症的量的本文所述的抗体或其抗原结合片段。

政府支持声明

本发明是在国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的CA195563下由政府支持进行的。政府拥有本发明的某些权利。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年6月11日提交的美国临时申请第62/683,369号、于2018年12月10日提交的美国临时申请第62/777,572号以及于2019年5月6日提交的美国临时申请第62/843,677号的优先权权益，所述美国临时申请的公开内容通过引用整体并入本文。

技术领域

本公开涉及促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)肽片段、抗CRH抗体以及此类肽片段和抗体在治疗与下丘脑-垂体肾上腺(HPA)轴活化相关的病症(例如，应激相关病症和癌症)中的用途。

通过引用并入电子提交的材料

本申请含有作为公开的单独部分的计算机可读形式的序列表(文件名称：52978_Seqlisting.txt；大小：15,132字节；创建时间：2019年6月7日)，所述申请通过引用整体并入本文。

背景技术

促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)是对应激刺激的神经内分泌和行为应答的主要协调者。自从硬骨鱼类和四足动物之前的一段时间以来，CRH已经在脊椎动物谱系中进化地保存了超过5.5亿年。这种跨物种的保存突出了CRH在脊椎动物对应激刺激的应答中的重要性。

CRH通过其受体向CRHR1发送信号以控制下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴活化；从下丘脑的室旁核(PVN)释放CRH作用于垂体前叶中的CRHR1受体，从而引起促肾上腺皮质激素(ACTH)释放，其刺激肾上腺产生并释放糖皮质激素(GC)，即人类的皮质醇和啮齿类动物的皮质酮。糖皮质激素在整个体内自由扩散，并且作用于几乎每种脊椎动物细胞类型中表达的高亲和力盐皮质激素(MR)和低亲和力糖皮质激素(GR)受体。MR和GR信号传导除了通过糖皮质激素应答元件(GRE)的转录调节引起的长期效应之外，还在许多细胞类型中引起快速功能应答。对GR和MR受体活化的应答导致资源动员和细胞适应，所述资源动员和细胞适应使身体准备克服应激源。

在不存在应激刺激的情况下，PVN从下丘脑的视交叉上核(SCN)接收输入并且对褪黑激素水平作出应答，从而基于这些输入改变整天的CRH释放。CRH释放的这些每日波动进而产生GC释放的昼夜节律，其中GC的峰值水平在唤醒时存在并且谷值水平在恢复到睡眠之前存在。

除了其对HPA轴的作用之外，CRH和CRHR1广泛表达于大脑的涉及认知和焦虑的许多区域中，包含新皮质、海马体、杏仁核和蓝斑。已经显示CRH对焦虑具有区域特异性作用，并且最好被描述为神经调节剂：增强CRHR1表达性神经元的活性但不充当经典神经递质。

发明内容

在一方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其与促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)的包括SEQ ID NO:1的氨基酸1-21的区域特异性结合。在一些实施例中，所述抗体或其抗原结合片段包括SEQ ID NO:12-17或SEQ ID NO:4-9中所示的一组六个CDR。在一些实施例中，所述抗体或其抗原结合片段包括重链可变区，所述重链可变区包括SEQ IDNO:19或SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列。在一些实施例中，所述抗体或其抗原结合片段包括轻链可变区，所述轻链可变区包括SEQ ID NO:18或10中所示的氨基酸序列。