[发明专利]生化传感器阵列中的多路复用模拟部件

说明书

本发明公开了用于增加纳米孔传感器芯片上细胞的密度和数量的技术。所述纳米孔传感器芯片的两个或多个细胞通过一个或多个数字继电器共享一些模拟部件（例如，积分电容器和/或读出晶体管）。在所述传感器芯片的采样周期内，在各种控制信号的控制下，所述两个或多个细胞一次一个地连接至共享模拟部件，并使用所述共享模拟部件一次一个地进行测量。以此方式，减小了所述传感器芯片上所述细胞的平均尺寸以增加细胞密度，而不影响所述细胞的模拟测量性能。

背景技术

具有内部直径为一纳米数量级的孔径的纳米孔膜器件已显示出在快速核苷酸测序中的前景。当在浸没于导电流体中的纳米孔上施加电压信号时，电场可使导电流体中的离子移动通过纳米孔。离子在导电流体中通过纳米孔的移动可引起小的离子电流。施加的电压还可以将待测序的分子移入、穿过或移出纳米孔。离子电流的电平（或对应的电压）取决于纳米孔的尺寸和化学结构以及已移入纳米孔的特定分子。

作为穿过纳米孔的 DNA 分子（或其他待测序的核酸分子）的替代，分子（例如，添加到 DNA 链的核苷酸）可包括具有特定尺寸和/或结构的特定标签。可以测量包括纳米孔的电路中的离子电流或电压（例如，在积分电容器处），作为测量对应于该分子的纳米孔的电阻的一种方式，从而实现对纳米孔中的特定分子和在核酸的特定位置处的特定核苷酸的检测。

为了提高通量，基于纳米孔的测序传感器芯片可以结合大量传感器细胞，这些传感器细胞被配置为用于平行 DNA 测序的阵列。例如，基于纳米孔的测序传感器芯片可以包括以二维阵列布置的 100,000 个或更多个细胞，用于平行测序 100,000 个或更多个 DNA分子。在不影响测量的情况下，将如此多的细胞装配到传感器芯片中可能非常困难。

发明内容

本文描述的技术涉及传感器芯片，该传感器芯片包括大量生化传感器细胞。在控制芯片尺寸的同时将大量传感器细胞装配在芯片上的一种方式是减小每个传感器细胞的面积。每一个传感器细胞可以包括多个数字和模拟部件。通过使用更先进的处理技术，可以缩小大多数数字部件，而不影响传感器细胞的性能。另一方面，减小模拟部件的尺寸可能严重影响传感器细胞的性能。本文公开的某些实施例可以通过在两个或更多个细胞之间共享一些模拟部件（诸如积分电容器和/或读出晶体管）来减小传感器细胞的平均尺寸。

在一个采样周期中，共享相同模拟部件的每一个细胞可以预充电至已知的电压电平，通过流过纳米孔的电流进行充电或放电，并在传感器芯片采样周期的一部分时间内，通过读出电路和 ADC 采样。例如，如果采样周期为约 1 ms，积分时间为约 250 μs，则四个细胞可以共享相同的模拟部件，并可以使用相同的模拟部件一次一个地进行测量。数字开关可以添加到每一个细胞，以将细胞连接至模拟部件，诸如积分电容器和读出晶体管。

由于模拟部件在多个细胞之间共享，因此它们可以保持较大的尺寸以减少噪声（或偏移）并获得期望的性能。同时，传感器芯片上模拟部件的总数可以减少到，例如，细胞数量的一半、四分之一或八分之一。因此，可以减小细胞的平均尺寸以增加细胞密度或传感器芯片上的细胞数量，而不会显著影响细胞的性能。

在各种实施例中，可以通过将积分电容器连接至期望的电压电平来独立地控制每一个细胞以将积分电容器预充电到期望的电压电平。细胞的寄生双层电容器可以用作积分电容器，并且可以足够大以用于噪声性能，因此可以不需要额外的积分电容器，因为添加额外的积分电容器可能减少积分电容器上的电压变化或增加积分时间。检查双层电容器是否正常工作可能是所期望的，但是不使用额外的电容器可能很难执行检查。因此，在一些实施方式中，开关可以添加到电路，以在信号积分期间断开额外的电容器与细胞的连接，并将额外的电容器连接至细胞以用于评价或验证目的。

以下详细描述了本发明的这些和其他实施例。例如，其他实施例可以涉及与本文描述的生化传感器芯片相关的系统、器件、方法和计算机可读介质。

参考以下具体实施方式和附图，可以更好地理解本发明的实施例的性质和优点。

附图说明