[发明专利]RIP1抑制剂及其在医药中的用途

说明书

一种RIP1抑制剂及其在医药中的用途，其可有效抑制RIP1激酶活性，还可以减少RIP1和RIP3的相互作用，抑制细胞程序性坏死，降解NLRP3蛋白和TDP25蛋白，可用于预防或治疗多种疾病。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体地，本发明提供了一种RIP1抑制剂及其在医药中的用途。

背景技术

受体相互作用蛋白激酶1(RIP1)具有调控炎症和细胞死亡的功能。RIP1激酶抑制剂可以有效抑制细胞死亡，包括细胞程序性坏死和RIP1依赖的细胞凋亡。同时RIP1激酶抑制剂还可以抑制多种炎症反应，目前机制尚不清楚，有可能是通过调控受体相互作用蛋白激酶3(RIP3)发挥作用，也有可能是通过抑制细胞死亡阻止了炎症信号的放大。RIP3激酶抑制剂对炎症的抑制活性可能高于RIP1的激酶抑制剂，但RIP3激酶抑制剂会引发细胞凋亡而导致药物无法进入临床。例如GSK872、GSK843等单一性抑制RIP3的抑制剂。RIP3激酶抑制剂诱导细胞凋亡可能是因为其仅仅抑制RIP3激酶活性而不抑制RIP1的活性从而导致细胞死亡的模式变为RIP1依赖的细胞凋亡。

目前处于临床阶段的RIP1抑制剂少而又少，例如有Denali公司的RIP1抑制剂(Nec1)，已进入临床2期，适应症为神经退行性疾病；还有GSK公司的RIP1抑制剂(GSK963)，已处在临床2期，适应症是自身免疫性疾病，包括类风湿关节炎，溃疡性肠炎，银屑病等。因此，研发出高效的RIP1抑制剂对于本领域而言具有重要意义，尤其是在抑制炎症和细胞死亡等方面。

发明内容

本发明的目的是提供一种结构新颖的RIP1抑制剂及其在医药方面的用途。

本发明第一方面提供了式(A)所示化合物或其衍生物；

其中，

R¹为C_1-6烷基；

R²为氢；

R³为氢、C_1-6烷基、C_6-10芳基或5元至10元杂芳基；所述5元至10元杂芳基中的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)环原子各自独立地为选自氮、硫或氧的杂原子；

L为-(C＝O)-、-(S＝O)-或-(SO₂)-。

在另一优选例中，所述C_1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。

在另一优选例中，所述C_1-6烷基为C_1-3烷基。

在另一优选例中，所述C_6-10芳基为苯基或萘基。

在另一优选例中，所述5元至10元杂芳基为5元至6元杂芳基或6元至10元杂芳基；例如，呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚、喹啉。

在另一优选例中，所述化合物选自下组：

在另一优选例中，所述化合物为式(I)化合物：

在另一优选例中，所述衍生物为药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物。

本发明第二方面提供了第一方面所述化合物或其衍生物的用途，所述化合物或其衍生物用作RIP1抑制剂或用于制备预防或治疗RIP1相关疾病的药物。

在另一优选例中，所述化合物或其衍生物还可以用作细胞程序性坏死抑制剂或用于制备预防或治疗细胞程序性坏死相关疾病的药物。