[发明专利]用于年龄相关性和/或变性疾病的药物组合

说明书

本发明涉及药物组合，其用于治疗、预防和/或稳定化年龄相关性疾病和/或变性疾病。尤其是，所述药物组合包含双胍和乙酰胆碱酯酶抑制剂和/或其N‑氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物。本发明还涉及所述药物组合用于预防、稳定化和/或减少年龄相关性病诉和/或变性病诉的用途；和用于改善寿命和/或健康幅度的度量的用途。

发明领域

本发明涉及用于治疗、预防和/或稳定化年龄相关性疾病和/或变性疾病的药物组合。尤其是，所述药物组合包含双胍和乙酰胆碱酯酶抑制剂和/或其N-氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物。本发明也涉及所述药物组合用于预防、稳定化和/或减少年龄相关性病诉和/或变性病诉；和用于改善寿命和/或健康幅度的度量的用途。

发明背景

衰老是细胞、组织和器官水平的功能逐渐损失和劣化，导致生理学完整性的进行性损失、对疾病和外部应激原的增加易感性并最终导致死亡。由于全球人群衰老正在增加，年龄相关性疾病的发生率逐年扩张。于是，已进行许多尝试以试图治疗年龄相关性疾病，以及试图延缓复杂衰老过程的发作。作为结果，已鉴定了可能靶向以拓展寿命和健康幅度的许多年龄相关性途径。例如，压倒性的证据显示在营养素-传感途径比如胰岛素/胰岛素类生长因子(IGF)信号传导或雷帕霉素(mTOR)信号传导途径的机理性靶标中的单基因突变扩展无脊椎动物的寿命和健康幅度。这些途径也已在哺乳动物模型中评价，其中已通过基因操作或药物扩展健康幅度和寿命。尽管这带来了新干预手段的希望，包括通过调节保守衰老途径延缓衰老过程和延缓年龄相关性疾病出现的药物，但不幸的是迄今为止除了一些对症治疗以外并不存在显示有效延缓人类衰老过程的已知干预手段。毕竟，除了通过药物治疗现有疾病和障碍之外，对保持健康和延缓衰老的手段的需要和要求也在增加。

在过去几十年，数种模型生物已被用来研究复杂的衰老科学。秀丽隐杆线虫(Caenhorhabditis elegans)(C.elegans)是普遍用于研究衰老和年龄相关性疾病的模型动物，其具有显著优势比如短生命循环、简单的实验操作和丰富的基因资源。此外，它是已完成全基因组测序的第一种多细胞有机体，其基因组包含2/3的人类疾病相关性基因并且转基因疾病模型能够通过GFP标记和全基因组RNAi技术容易地阻碍，可能在个体水平进行对变性病理和潜在药物的系统且完整的生命周期跟踪研究，这对研究衰老和年龄相关性疾病是特别重要的。因此，秀丽隐杆线虫的使用显著促进了对年龄相关性病理学机理的解释和活性化合物的开发。

二甲双胍已广泛使用且经批准用为治疗II型糖尿病的抗糖尿病药物。它增加胰岛素敏感性，和由此改善细胞水平的胰岛素作用而不影响胰岛素分泌。还已显示二甲双胍对数种心血管风险因素发挥正面效果。另外，已显示二甲双胍还靶向许多衰老机理。特别是对于衰老，二甲双胍导致降低的胰岛素水平，降低的IGF-1信号传导，抑制mTOR，在电子运输链中抑制线粒体复合体I和降低反应性氧类的内源产生，激活AMP-活化的激酶(AMPK)，和降低DNA损伤。二甲双胍也显示有利地影响与年龄相关性病况比如炎症、自体吞噬和细胞衰老发展密切有关的代谢和细胞过程(Barzilai et al.,Cell Metab.2016)。使用秀丽隐杆线虫模型系统，还确认了二甲双胍在II型糖尿病中的健康促进和寿命延长效果。

人类研究还已显示二甲双胍显著降低糖尿病性患者的癌症风险(Fuming etal.Oncol Lett.2018)和降低冠状疾病风险(Hong et al.,Diabetes Care.2014)。然而，全部这些效果都是在以至少1500mg/天或更多的显著高治疗剂量给予二甲双胍的情况下观察到的。此外，迄今为止并未鉴定二甲双胍与又一化合物组合对年龄相关性疾病的增效效果。