[发明专利]一种杂芳基并[4,3-c]嘧啶-5-胺类衍生物的晶型及制备方法

说明书

式(I)杂芳基并[4,3‑c]嘧啶‑5‑胺化合物的晶型及制备方法，所述晶型具体为A、B、C、D、E、F、G、H、J、K、L、M、N、O、P晶型。这些晶型具备良好的晶型稳定性，可更好地用于临床。

本申请要求申请日为2018年9月14日的中国专利申请CN201811071438.3的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及8-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-7-(2，4-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶-5-胺的A、B、C、D、E、F、G、H、J、K、L、M、N、O、P晶型及制备方法。

背景技术

腺苷是天然存在的嘌呤核苷，是许多生理功能的内源性调节剂。在心血管系统、中枢神经、呼吸系统、肾脏、脂肪和血小板的功能调节中发挥重要作用。

腺苷的作用由G蛋白偶联受体家族介导，目前已知至少有四种亚型的腺苷受体，分类为A1、A2a、A2b和A3。其中A1和A3受体抑制酶腺苷酸环化酶的活性，而A2a和A2b受体刺激该酶的活性，由此调节细胞中环AMP水平，通过这些受体，腺苷调节广泛的生理功能。

A2a受体(A2aR)在机体分布较为广泛，在中枢神经系统主要表达于纹状体，在外周、心、肝、肺、肾等组织也均有表达。数个临床前研究表明，腺苷A2a受体拮抗剂对于治疗神经变性疾病，主要是帕金森病、亨廷顿病或阿尔茨海默病具有惊人疗效(Trends inNeurosci.2006，29(11)，647-654；Expert Opinion on Therapeutic Patents，2007，17，979-991等)。而且也可以用于治疗其他中枢神经系统(CNS)相关的疾病例如抑郁、多动综合征、睡眠障碍和焦虑症(Clin.Neuropharmacol.2010，33，55-60；J.Neurosci.2010，30(48)，16284-16292；Parkinsonisn Relat.Disord.2010，16(6)，423-426；及其中的参考献：Mov.Disorders，2010，25(2)，S305)。此外，腺苷A2a受体拮抗剂还具有作为神经保护剂的治疗潜力(参见Jenner P.J Neuro 1.2000；247Supp12：1143-50)。

近来研究表明，在缺血低氧、炎症、创伤、移植等诸多病理过程中，腺苷A2a受体的激活可以发挥重要的免疫调节作用，这可能与A2a受体在T细胞、B细胞、单核巨噬细胞、中性粒细胞等多种免疫细胞上表达水平较高有关。此外，A2a受体的活化可以促使机体产生免疫耐受，密切参与了肿瘤细胞“免疫逃逸”或“免疫抑制”的形成，为肿瘤的发生发展创造了有利条件。Lokshin及其同事(Cancer Res.2006Aug1；66(15)：7758-65)证实自然杀伤细胞上的A2a受体活化可以通过升高cAMP，激活PKA抑制自然杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤。还有研究表明，激活A2a受体的活化可以促进黑色素瘤A375细胞、成纤维瘤NIH3T3细胞及嗜铬细胞瘤PC12细胞等肿瘤细胞的增殖，其可能与T细胞上A2a受体的活化可以抑制T细胞活化、增殖、与肿瘤细胞的黏附及对肿瘤细胞产生细胞毒性作用相关；而A2a受体基因敲除的小鼠则可以加强CD8+T细胞抗肿瘤的免疫作用，显著抑制肿瘤的增殖。因此，A2a受体拮抗剂也可用于肿瘤的治疗。