[发明专利]使用能够增加腺苷水平的细菌菌株的治疗方法

说明书

本发明涉及能够产生腺苷或诱导腺苷的产生的乳酸菌菌株，其用于在受试者中产生腺苷。此类菌株的治疗用途包括治疗或预防与腺苷缺乏有关的疾病，例如伤口愈合。还提供了新型菌株。

技术领域

本发明在本文中提供了某些乳酸菌菌株、选择此类菌株的方法、以及含有此类菌株的产品，所述菌株因其增加腺苷水平用于预防和/或治疗伤口（以及如本文其它地方所述的其它疾病）的能力而被选择。此外，本发明涉及包含底物组分的制剂，所述底物组分特别选择为增强此类菌株的功效。

背景技术

联合国粮食及农业组织（Food and Agricultural Organization of the UnitedNations）已将益生菌定义为“当以足够的量施用时，对宿主赋予健康益处的活微生物”。假设益生菌经由微生物群组成的调节，经由代谢活性，或甚至通过与粘膜下面的免疫系统直接相互作用，来影响宿主的免疫功能。在此类相互作用之后，免疫机制可以被激活，如通过免疫介质例如细胞因子的释放、抗体的产生、以及淋巴细胞及其它免疫细胞的激活而反映的。这些激活的细胞、细胞因子和/或由益生菌释放的化合物将通过血液循环在机体的不同部位处发挥免疫调节功能。益生菌还可以预防或抑制病原体的增殖，并且压制通过病原体的毒力因子产生。

几种不同的细菌菌株目前用作益生菌，包括产生乳酸的细菌，例如乳杆菌属（Lactobacillus）和双歧杆菌属（Bifidobacteria）的菌株。益生菌的有效性是菌株特异性的，并且每种菌株具有其自身的机制，通过所述机制介导特异性效应，以改善健康，并且缓解例如胃肠道紊乱（包括腹泻和便秘）、炎性肠病（IBD）、肠易激综合症（IBS）和绞痛，以及皮肤病症例如伤口的症状。

人体中一个重要的代谢过程是嘌呤代谢，其中嘌呤被特异性酶代谢且分解。此类酶的一个实例是胞外-5’-核苷酸酶（CD73），其被视为腺苷生成中的关键酶。腺苷是已知的免疫压制化合物，并且主要通过四种G蛋白偶联受体A1、A2a、A2b和A3发挥功能。腺苷的调节已作为治疗方法处于研究中，以便影响免疫和炎性系统。来自正常细胞的细胞外腺苷浓度为大约300 nM；然而，响应细胞损害（例如在炎性或缺血性组织中），这些浓度迅速升高（600–1,200 nM）。因此，关于应力或损伤，腺苷的功能主要是在缺氧、缺血和癫痫活动的情况期间，预防组织损害的细胞保护功能。腺苷具有极短的半衰期，因此当在临床环境中使用时，必须仔细地评估施用模式。当治疗某些类型的不规则心跳时，使用腺苷的静脉内施用。腺苷对糖尿病中的足部伤口的局部治疗，已显示在实验动物中急剧增加组织修复和重构。

伤口愈合是复杂的过程，并且通过四个重叠的阶段来实现：止血、炎症、增殖和最终重塑。这些阶段重叠，且一般具有4周的正常进展时间。慢性伤口已停滞在炎症状态，并且无法进一步进展，例如无法进展至增殖和重塑阶段。因此，慢性伤口可能永远无法愈合，或者可能需要数年才能愈合。此类伤口给患者造成严重的情绪和身体压力，并且可以导致严重的残疾以及甚至在某些情况下的死亡。它们还对患者和整个医疗系统两者产生显著的财务负担。因此，存在改善且加速伤口愈合，以及改善其它病况和/或疾病的需要，所述其它病况和/或疾病与腺苷产生或合成或水平减少、低或缺乏有关，或者以其为特征。

发明内容

如上文概述的，伤口愈合是涉及四个重叠阶段的复杂过程：止血、炎症、增殖和最终重塑。巨噬细胞在所有这些阶段中都起关键作用。随着伤口愈合，局部巨噬细胞群体从占优势地促炎（M1样表型）过渡为抗炎（M2样表型）。在toll样受体激动剂的存在下，通过腺苷刺激A2a受体使巨噬细胞从促炎M1样表型转变成抗炎/伤口愈合M2样表型。

腺苷具有极短的半衰期，因此当在临床环境中使用时，必须仔细地评估施用模式。当治疗某些类型的不规则心跳时，使用腺苷的静脉内施用，然而，最近美国食品药品监督管理局（U.S. Food and Drug Administration, FDA）警告医疗保健专业人员，关于此类药物罕见但严重的心脏病发作和死亡风险。即使市场上的产品具有较少的报道的安全关注，但仍然存在使用腺苷特性的益处用于更好和更安全的治疗的需要。