[发明专利]二肽基酮酰胺间甲氧基苯基衍生物及其用途

说明书

本发明涉及二肽基酮酰胺间甲氧基苯基衍生物及它们在治疗与升高的钙蛋白酶活性相关的疾病和状况中的用途，所述疾病和状况例如由梗塞、具有或没有再灌注的局部缺血引起的心脏损伤；神经退行性紊乱；疟疾；糖尿病肾病；由HIV病毒诱导的神经毒性；癌症；以及纤维化疾病。

发明领域

本发明涉及二肽基酮酰胺间甲氧基苯基衍生物(dipeptidyl ketoamide m-methoxyphenyl derivative)及它们在治疗与升高的钙蛋白酶活性相关的疾病和状况中的用途，所述疾病和状况例如由梗塞、具有或没有再灌注的局部缺血引起的心脏损伤；神经退行性紊乱；疟疾；糖尿病肾病；由HIV病毒诱导的神经毒性；癌症；以及纤维化疾病。

发明背景

钙蛋白酶是属于钙依赖性非溶酶体半胱氨酸蛋白酶(蛋白水解酶)的家族的细胞内蛋白质，该细胞内蛋白质在哺乳动物和许多其他有机体中非常普遍地(ubiquitously)表达。已经描述了两种主要形式，钙蛋白酶1和钙蛋白酶2，它们还被称为μ-钙蛋白酶和m-钙蛋白酶，但是还假定(postulate)另外的钙蛋白酶同工酶(M.E.Saez et al.；Drug DiscoveryToday 2006,11(19/20),pp.917-923)。

钙蛋白酶在多种生理学过程中起着重要作用，所述生理学过程包括不同调节蛋白质的裂解(K.K.Wang et al.,Trends in Pharmacol.Sci.1994,15,pp.412-419)。

升高的钙蛋白酶水平已经在多种病理生理学过程中得到测量，例如：心脏、肾脏、肺、肝脏或中枢神经系统的局部缺血，炎症，肌肉营养不良，眼睛的白内障，糖尿病，HIV紊乱，中枢神经系统的损伤(例如脑创伤(brain trauma))，阿尔茨海默病，亨廷顿氏病，帕金森氏病，多发性硬化等(参见上文的K.K.Wang)和传染病例如疟疾(IM Medana et al.,Neuropath and Appl.Neurobiol.2007,33,pp.179-192)。设想在这些疾病与普遍地或持续地升高的细胞内钙水平之间存在关联。这导致钙依赖性过程变得过度激活(hyperactivate)并且不再经历正常生理学控制。钙蛋白酶的相应的过度激活还可以触发病理生理学过程。为此，假定钙蛋白酶的抑制剂对于治疗这些疾病可能是有用的。

Yoshida,Ken Ischi等人(Jap.Circ.J.1995,59(1),pp.40-48)教导，钙蛋白酶抑制剂在由局部缺血或再灌注产生的心脏损伤后具有有利的作用。最近，已经公开的是，钙蛋白酶在心肌缺血-再灌注(myocardial ischemia-reperfusion)期间激活，并且促进再灌注损伤，以及钙蛋白酶参与梗塞后重塑(post-infarction remodeling)和心力衰竭。在急性心肌梗塞之后，整个心脏经历一系列的结构变化，这被称为梗塞后心肌重塑，导致心力衰竭的发生。心室重塑包括扩张(dilatation)、肥大(hypertrophy)和离散的胶原疤痕(discrete collagen scar)的形成。钙蛋白酶活性的失调在再灌注损伤和心肌重塑中起重要作用，这提示钙蛋白酶的抑制是潜在的治疗策略(Ye et al.,PLoS ONE,2015,10(3),e0120178；Kudo-Sakamoto et al.,Journal Biological Chemistry,2014,289(28),pp.19408-19419)。Neuhof等人已经报告了(World J Cardiol,2014,6(7),638-652)作为对于具有心肌梗塞、血管重建和冠状动脉外科手术(coronary surgery)的患者的新的预防和治疗可能性的钙蛋白酶抑制剂。Poncelas等人报告的研究(Cardiovascular Research,2017,113(8),pp.950-961)证实了钙蛋白酶的这种作用，并且示出钙蛋白酶的持续药理学抑制剂是对抗不利的梗塞后重塑的有希望的治疗策略。