[发明专利]作为GPR142激动剂的三唑苯甲酰胺衍生物

说明书

本发明涉及通式I的化合物，其中基团R¹、R²、R³、R⁴、n和m如权利要求1中所定义，所述化合物具有有价值的药理学性质，特别是结合至GPR142受体并调节其活性。所述化合物适用于治疗和预防可能受此受体影响的疾病，如2型糖尿病。

技术领域

本发明涉及作为GPR142激动剂的新颖的三唑苯甲酰胺衍生物及其药学上可接受的盐。另外，本发明涉及它们的制备方法、包含所述化合物的药物组合物和组合以及它们在用于治疗可能受GPR142的激活影响的疾病的方法中的用途。特别地，本发明的药物组合物适用于治疗2型糖尿病。

背景技术

据了解，2型糖尿病是在环境危险因素和遗传易感性的情况下由外周胰岛素抵抗和胰腺β细胞功能异常的组合发展而来的。所述疾病代表了为了克服胰岛素抵抗，对胰岛素分泌的需求增加，使β细胞功能和质量逐渐下降，最终导致β细胞衰竭和胰岛素缺乏的恶性循环(Mol Aspects Med.(2014),42,19-41)。在2型糖尿病中β细胞功能的下降与β细胞质量的减少相关，这可能是由增强的β细胞凋亡和β细胞增殖的丧失引起的。

治疗2型糖尿病的治疗原则包括在胰腺β细胞中靶向GPCR信号传导。GLP-1类似物和GPR40分别是它们各自的G蛋白偶联受体GLP-1R和FFAR1的激动剂的例子。那些药剂在人类中实现了血糖控制，并且在2型糖尿病动物模型中显示出改善的β细胞质量和功能(Diabetologia,(2011),54(5),1098-110；BMC Pharmacol Toxicol.(2013),14,28；MetabRes Rev,(2015),31(3),248-255)。

GPR142是一种色氨酸激活的Gq偶联受体(Molecular Metabolism(2018),11,205-11)，其在胰岛中特异性表达。此受体的天然的(PLoS One,(2016)11(6),e0157298)和合成的(ACS Med Chem Lett,(2013)4(9),829-834；ACS Med Chem Lett.(2016),7(12),1107-11)配体在动物中都增强了葡萄糖依赖性胰岛素分泌并且改善了体内葡萄糖稳态。因此，小分子GPR142激动剂是适用于治疗2型糖尿病的潜在药剂(Arch Gen Psychiatry,(2012)38(6),642-646；ACS Med Chem Lett,(2013)4(8),790-794；ACS Med Chem Lett,(2013)4(9),829-834；Syst Synth Biol,(2015)9(1-2),45-54；ACS Med Chem Lett,(2016)7(12),1107-1111；J Recept Signal Transduct Res,(2017)37(3),290-296；J Biomol StructDyn,(2018)36(7),1788-1805；Molecular Metabolism(2018),11,205-211)。除了其促胰岛素作用(定义为以葡萄糖依赖性方式增加胰岛素分泌)外，合成的GPR142激动剂还诱导来自小鼠和人的散布的胰岛的β细胞的增殖和抗凋亡反应(Molecular Metabolism(2018),11,205-11)。这些观察结果表明，合成的GPR142激动剂潜在地可用于通过改善葡萄糖依赖性胰岛素分泌来治疗2型糖尿病。另外，GPR142激动剂可能会在2型糖尿病患者中保留胰腺β细胞功能，从而使那些药剂尤其可用于预防和治疗所述疾病及其相关的副发病变的进展。