[发明专利]三并环类ASK1抑制剂及其应用

说明书

本发明涉及通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体。本发明还涉及该化合物的制备方法、包含该化合物的药物制剂及药物组合物。本发明的化合物能够有效抑制ASK1的氨基酸磷酸化，抑制ASK1的激活；因此能够治疗和/或预防ASK1介导的疾病及相关疾病。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及如式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体在制备用于治疗和/或预防由ASK1介导的疾病及相关疾病的药物中的应用。

背景技术

丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)以依次活化的MAPKKK、MAPKK、MAPK的方式存在。环境信号影响MAPKKK，依次使MAPKK磷酸化，特定的MAPK磷酸化，然后MAPK通过使细胞基质磷酸化而介导细胞响应，包括细胞生长、分化、凋亡和发炎等。

细胞凋亡信号调节激酶1(ASK1)是MAPKKK家族中的一员，是C螺旋区相连的类低聚物，N螺旋区连接硫氧还原酶(Trx)，Trx抑制ASK1的激活。在氧化应激、内质网压力、分子内钙浓度和GPCR信号等刺激条件下，ASK1的硫氧还原酶会解离下来，ASK1自身的氨基酸(人：Thr838，小鼠：Thr845)发生自磷酸化，使MAPKK(如MAPKK3/MAPKK6，MAPKK4/MAPKK7)磷酸化；近而使下游的p38和JNK磷酸化并活化。该通路的激活与肿瘤的生长、代谢类疾病和神经系统疾病息息相关。

ASK1抑制剂的作用机制为抑制ASK1的磷酸化，阻断下游通路的激活，从而达到对肿瘤疾病、代谢类疾病和神经退行性疾病的治疗作用。

目前，国际上在研的ASK1抑制剂只有Gilead的GS-4997处于临床阶段，正在开展PhaseIII(III期)，已经完成糖尿病肾病、肺动脉高压和非酒精性脂肪肝炎的PhaseII(II期)研究，通过PhaseII的验证，证明该靶点的有效性和安全性。

为了更好的满足市场需求，我们依然希望能够开发出更加高效、低毒、且稳定性较好的新型ASK1抑制剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种三并环类ASK1抑制剂及其应用。具体技术方案如下：

本发明首先提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体：

其中，X¹为C(R¹)₂、N(R¹)、O或S；X²为C(R²)或N；X³为C(R³)或N；X⁴为C(R⁴)或N；X⁵为C(R⁵)或N；X⁶为C(R⁶)或N；X⁷为C(R7)或N；X⁸为C(R⁸)或N；X⁹为C(R⁹)或N；

E和F各自独立地选自键、-NR-、-C(R)2-；