[发明专利]新的盐和晶体

权利要求书

1.1-(4-氟苯基)-4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H,7H-吡啶并[3′,4′:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)-丁烷-1-酮的稳定的双甲苯磺酸盐，例如，其是同质的晶体形式，不含或基本上不含其它形式的1-(4-氟苯基)-4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H,7H-吡啶并[3′,4′:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)-丁烷-1-酮。

2.根据权利要求1所述的盐，其是通过以1:1至1:3的摩尔比、例如1:1至1:2.2或1:1至1:2或1:1至1:1.5的摩尔比、或者约1:1或约1:1.5或约1:2或约1:2.2的摩尔比合并游离的ITI-007游离碱和甲苯磺酸形成的盐。

3.根据权利要求1或2所述的盐，其中所述盐是由ITI-007游离碱和甲苯磺酸在2-丁酮中的浆液形成的。

4.根据权利要求1至3中任意一项所述的盐，其是具有如图1的上部曲线所示的或基本上如图1的上部曲线所示的X-射线衍射图的盐晶体。

5.根据权利要求1至4中任意一项所述的盐，其是具有如图2所示的或基本上如图2所示的DSC/TGA差示热分析图的盐晶体。

6.根据权利要求1至5中任意一项所述的盐，其是具有如图3所示的或基本上如图3所示的质子NMR谱的盐晶体。

7.根据权利要求1至6中任意一项所述的盐，其是具有质子NMR谱的盐晶体，所述质子NMR谱显示每个ITI-007碱部分存在约两个甲苯磺酸部分，例如，如通过积分比为约4:2:4:2的在约7.11ppm、7.36ppm、7.49ppm和8.03ppm的NMR质子所证明的。

8.根据权利要求1至7中任意一项所述的盐，其中以重量计，所述盐含有低于所述盐的10重量％的任意其它ITI-007甲苯磺酸盐形式(例如单甲苯磺酸盐或三甲苯磺酸盐)，例如低于5％、或低于3％、或低于2％、或低于1％、或低于0.5％。

9.根据权利要求1至8中任意一项所述的盐，其中以重量计，所述盐含有低于所述盐的10重量％的TI-007游离碱形式，例如低于5％、或低于3％、或低于2％、或低于1％、或低于0.5％。

10.制备权利要求1至9中任意一项的盐的方法，所述方法包括：

(a)使1-(4-氟-苯基)-4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H,7H-吡啶并[3′,4′:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)-丁烷-1-酮(ITI-007)游离碱与甲苯磺酸反应，例如与有机溶剂(例如包括2-丁酮)一起反应，例如，其中所述ITI-007游离碱与甲苯磺酸的摩尔比为1:1至1:3，例如摩尔比为1:1至1:2.2、或1:1至1:2、或1:1至1:1.5，或摩尔比为约1:1、或约1:1.5、或约1:2、或约1:2.2；和

(b)回收由此形成的盐。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述反应在有机溶剂例如2-丁酮中进行。

12.药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至9中任意一项的盐以及与之组合或联合的药学上可接受的稀释剂或载体。

13.用于预防或治疗患有牵涉5-HT_2A受体、血清素转运蛋白(SERT)和/或多巴胺D₁/D₂受体信号传导途径或者由5-HT_2A受体、血清素转运蛋白(SERT)和/或多巴胺D₁/D₂受体信号传导途径介导的疾病或异常状况的人的方法，所述方法包括给所述的人施用有效量的权利要求1至9中任意一项的盐。