[发明专利]2D和3D生物支架细胞外结构单元和组织结构设计及制造方法

说明书

本公开提供了一种生物支架结构，所述生物支架包括多个连接的单元格，每个单元格包括由含有胶原I和胶原III的细胞外材料构成的多根细丝，其中所述多个单元格中的每个单元格包括连接到内部体积的至少一个开口。

相关申请的交叉引用

本申请是要求2018年5月7日提交的美国临时申请62/668203的优先权权益的国际申请，该申请全文以引用方式并入本文。

技术领域

本文所公开的实施方案整体涉及可以包括单元格的多孔细胞外结构和/或生物支架结构以及用于制造所述结构的方法。更具体地，需要具有多孔构造的多孔细胞外结构和/或生物支架结构，所述结构适于促进最佳细胞浸润、组织再生并使患者体内不良免疫应答和/或病原体污染的风险最小化。

背景技术

本文所公开的实施方案整体涉及用于最佳细胞浸润的三维多孔细胞外结构和/或生物支架结构以及用于生产所述结构的方法。生物支架结构通常是可以用于临时或永久替换器官或组织的结构和/或功能的细胞外构造。生物支架结构的目的可以是帮助恢复所涉及的器官或组织的正常功能或外观。生物支架结构可以通过提供细胞可以从其渗透和吸收的平台来实现该目的。这可导致细胞替换生物支架结构，同时恢复和/或改善器官或组织功能和/或外观。

为了提供适于最佳细胞浸润的生物支架结构，生物支架通常可以包括允许细胞向内生长的一系列孔。生物支架还可以由当细胞向内生长替换生物支架并恢复器官或组织功能和/或外观时允许必需的生物降解和生物吸收的材料构成。然而，这些材料不应引起不利的生物学应答。生物支架还将具有最佳拉伸强度，以承受初始植入、体内生理需求和随后的浸润的应力。生物支架组合物还可以具有表面化学性质以允许必需的细胞粘附。

常规生物支架由细胞外基质(ECM)制造而成，所述细胞外基质由从人尸体或猪类(猪)产品提取的组织中制造出来，随后进行脱细胞以留下完整的细胞外基质。当来源于真皮(皮肤)时，这些支架被称为脱细胞真皮基质(ADM)。

然而，这些常规的细胞外基质材料可能具有许多潜在的缺点。这些材料在被植入患者体内时可能触发免疫原性应答，因为这些材料可具有来自供体源的残余细胞或细胞外组分。此外，由于ADM材料通常取自成年人或老年人供体，因此这些材料可能含有过高比率的胶原I与胶原III，这比含有较低比率的胶原I与胶原III的组织提供了降低的结构支撑、缓冲、保护、增强和覆盖。

除了产生不利的生物学应答之外，常规的生物支架通常无法提供细胞外基质蛋白(例如，胶原、弹性蛋白、层粘连蛋白、细胞因子、多糖、生长因子等)的最佳组成，所述最佳组成有助于促进细胞向内生长到生物支架中，因此促进整体组织再生，这可有助于患者恢复并减少整体瘢痕形成。

除了无法提供细胞外基质蛋白的最佳混合物以促进细胞向内生长和组织再生之外，常规ADM生物支架可能无法适当地平衡必需的孔尺寸和结构以促进最佳细胞和组织生长以及血管形成，从而无法提供足以承受常规生物支架使用场景(例如，缝合和扩张)所需的结构特性(诸如拉伸强度和弹性)。此外，显而易见的是，细胞生态位(尺寸、形状、基底等)而不是细胞本身可以最终引导和控制细胞的命运。因此，被提供用于宿主细胞浸润的细胞核生态位的架构将最终影响将引导细胞行为的分子信号和机械信号。

此外，由于常规ADM生物支架通常作为不可定制的两片材料出现，因此在植入患者体内之前，外科医生可能需要对它们进行广泛处理或操纵(例如，切割、成形、缝编等)。这可导致对患者的污染风险增加。

因此，需要开发二维和三维多孔细胞外结构和/或生物支架结构，所述结构使宿主免疫原性应答最小化并且更好地促进细胞生长，同时保持足够的机械性能。此外，需要提供精确控制所产生的细胞生态位的架构和尺寸的手段，从而使得细胞外构造内的最佳几何单元能够以再生应答而不是纤维化应答促进细胞浸润、重塑和端细胞命运。

发明内容