[发明专利]包含POH衍生物的药物组合物

说明书

本发明提供了用于治疗哺乳动物炎症的方法。该方法包括向哺乳动物递送治疗有效量的组合物，该组合物包含与亚油酸缀合的紫苏醇(POH)。

发明领域

本发明涉及POH衍生物。本发明还涉及使用POH衍生物、例如POH氨基甲酸酯治疗癌症的方法。

发明背景

恶性神经胶质瘤是中枢神经系统(CNS)癌症的最常见形式，目前认为基本不能治愈。在多种恶性神经胶质瘤中，间变性星形细胞瘤(III级)和多形性胶质母细胞瘤(GBM；IV级)预后特别差，这是由于它们的侵略性生长和对当前可用治疗的抗性。恶性神经胶质瘤的现有标准治疗包括手术、电离辐射和化学治疗。尽管近来在医学上有了进展，但过去50年在恶性神经胶质瘤的预后上并未看到任何明显改善。Wen等人，Malignant gliomas inadults.New England J Med.359:492-507,2008。Stupp等人，Radiotherapy plusconcomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma.New England J Med.352:987-996,2005。

肿瘤(包括恶性神经胶质瘤)对多种类型的化学治疗剂的不良响应通常是由于内在的耐药性所致。此外，最初响应良好的肿瘤获得的耐药性和不希望的副作用是经常阻碍使用化学治疗剂长期治疗的其它问题。因此，为了克服这些问题，已经制备了化学治疗剂的多种类似物。类似物包括新的治疗剂，其是至少两种现有治疗剂的杂合分子。例如，已将顺铂与具有细胞毒性共药的Pt-(II)络合物缀合，或与生物活性穿梭组分(例如卟啉、胆汁酸、激素或促进跨膜转运或细胞内药物聚集的调节剂)缀合。在一组人肿瘤细胞系上测试了用萜醇酯化的(6-氨基甲基烟酸酯)二氯铂(II)络合物。这些络合物中的萜基部分似乎具有跨膜穿梭功能，并且增加了这些缀合物被吸收到多种肿瘤细胞系中的速率和程度。Schobert等人，Monoterpenes as Drug Shuttles:Cytotoxic(6-minomethylnicotinate)dichloridoplatinum(II)Complexes with Potential To Overcome CisplatinResistance.J.Med.Chem.2007,50,1288-1293。

紫苏醇(POH)是一种天然存在的单萜，已表明它是对抗多种癌症包括CNS癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、黑素瘤和结肠癌的有效活性剂。Gould,M.Cancer chemoprevention andtherapy by monoterpenes.Environ Health Perspect.1997年6月,105(Suppl 4):977-979。制备了含有紫苏醇和类视黄醇的杂合分子，以提高诱导细胞凋亡的活性。Das等人，Design and synthesis of potential new apoptosis agents:hybrid compoundscontaining perillyl alcohol and new constrained retinoids.Tetrahedron Letters2010,51,1462-1466。

仍然需要制备紫苏醇衍生物，包括与其它治疗剂缀合的紫苏醇，并且将这种材料用于治疗癌症，例如恶性神经胶质瘤以及其它脑障碍，例如帕金森病和阿尔茨海默病。紫苏醇衍生物可以单独施用，也可以与其它治疗方法(包括放射、标准化学治疗和手术)组合使用。施用也可以通过多种途径进行，包括鼻内、口服、用于肺递送的经口-气管和经皮。

发明概述