[发明专利]激活素受体IIA型变体及其使用方法

说明书

本发明的特征在于包含细胞外ActRIIA变体的多肽。在一些实施方案中，本发明的多肽包含与Fc结构域单体或部分融合的细胞外ActRIIA变体。本发明的特征还在于使用所述多肽治疗涉及低红血细胞水平的疾病或病况(例如，贫血或失血；纤维化；或肺高压)药物组合物和方法。

发明背景

纤维化是器官或组织中过量结缔组织的形成。可以响应于损伤(例如损害)或作为免疫应答(例如炎性应答)的部分而形成的结缔组织，可以破坏它在其中形成的器官或组织的结构和功能，导致组织硬度中的增加。纤维化可以在体内的许多器官和组织中发生，尤其包括肺(例如肺纤维化、囊性纤维化)、肝(例如肝硬化)、心脏(例如心内膜心肌纤维化或心肌梗死后纤维化)、大脑(例如胶质细胞疤痕形成)、皮肤(例如瘢痕疙瘩形成)、肾(例如肾纤维化)和眼(例如角膜纤维化)；并且已知与某些药物治疗(例如化学疗法、放射疗法和手术)相关。存在用于纤维化患者的有限治疗选项，并且大多数治疗集中于改善生活质量或暂时减慢疾病进展。

贫血是全球性的健康问题，具有影响发病率和死亡率两者的健康牵涉。仅在美国，贫血的患病率从2003年到2012年几乎倍增。贫血的症状包括疲劳、虚弱、呼吸急促、心悸和认知能力下降，并且已发现儿童、孕妇、育龄妇女和老年人具有发展贫血的最高风险。贫血的最常见形式是缺铁性贫血，但贫血也可以由慢性疾病、失血和红血细胞破坏引起。虽然缺铁性贫血可以用铁补充进行治疗，但许多其他形式的贫血，诸如再生障碍性贫血、慢性疾病性贫血和溶血性贫血可能需要输血。

肺高压(PH)是特征在于肺与心脏之间的血管中的压力高于正常压力的严重病况。PH可以分类成五种主要类型：动脉(PAH)、静脉(继发于左侧心脏病的PH)、低氧(由肺病引起的PH)、血栓栓塞(由慢性动脉阻塞例如血块引起的PH)、或其他的(具有不明确或多因素机制的PH)，也称为WHO I-V类。PAH的特征在于由于瘢痕形成，在肺中的小血管阻塞或狭窄引起的肺血管压力增加。这导致对通过肺的血流的阻力增加，并且迫使心脏的右侧更努力工作，这可以导致心力衰竭、血液氧合减少和预期寿命缩短。PAH可以是特发性的(例如没有可查明的原因)，可遗传的(例如家族性的，经常是由于遗传突变)，或可能与药物使用(例如甲基苯丙胺或可卡因使用)、感染(例如HIV感染或血吸虫病)、肝硬化、先天性心脏异常、或结缔组织/自身免疫性病症(例如硬皮病或狼疮)相关。关于PH的治疗包括血管扩张剂、抗凝剂和补充供氧，但这些治疗管理疾病症状，而不是靶向引起疾病的生物学机制。

存在用于纤维化、贫血和PH的新型的治疗的需要。

发明概述