[发明专利]用于治疗胶质母细胞瘤的方法

说明书

本发明公开了一种治疗胶质母细胞瘤或其他脑肿瘤的方法。该方法包括步骤：制备包含嵌合抗原受体(CAR)分子的细胞，并向有此需要的哺乳动物施用有效量的所制备的细胞。本发明还公开了该CAR分子含有可结合与胶质母细胞瘤或其他脑肿瘤相关的肿瘤抗原的抗原结合结构域，并且该肿瘤抗原是碳酸酐酶IX。

发明领域

本发明通常涉及经改造以表达嵌合抗原受体，用于治疗与肿瘤抗原表达相关疾病的免疫效应细胞(例如，T细胞，NK细胞)的用途。

发明背景

胶质母细胞瘤(GBM)是人类最常见的恶性脑肿瘤。胶质母细胞瘤也称为多形性胶质母细胞瘤，是一组被称为星形细胞瘤的肿瘤中的一种。典型地，起始于星形胶质细胞，滋养并支持大脑中神经细胞的一种星形的细胞。胶质母细胞瘤周围有大量喂养该肿瘤的血管，使其在大脑内部迅速生长。胶质母细胞瘤是成人中被诊断的最常见的恶性原发性脑肿瘤，在美国每年预计有12000-13000个新病例发生。

胶质母细胞瘤预后性较差。目前只有肿瘤切除，放疗和替莫唑胺化疗可能对胶质细胞瘤患者表现一定程度的临床益处。然而，存活时间通常只有约14-18个月的范围，并且5年的存活率低于10％。

因此，迫切需要开发能够促进生存的新疗法。

嵌合抗原受体(CAR)T疗法是近年来美国临床肿瘤学会提名的肿瘤领域最重要的进展(见临床癌症进展2018：美国临床肿瘤学会抗癌进展年度报告。临床肿瘤期刊2018：JCO2017770446)。迄今为止，美国食品药品监督管理局已经批准了两种商业化的CAR T产品，用于治疗急性淋巴白血病，包括诺华公司的Tisagenlecleucelel(也称为Kymariah)和凯特医药(Kite Pharma)公司的Axicabtageneciloleucel(也称为Yescarta)。鉴于其在血液系统恶性肿瘤中卓越功效，人们努力将CAR T疗法应用于实体瘤。但是，该领域仍处于起步阶段，需要更积极的临床结果来验证该方法。另一方面，与其他实体瘤不同，胶质母细胞瘤通常对开发有效的疗法提出了独特的一系列挑战。

发明概要

本发明提供了一种用于治疗胶质母细胞瘤的以CAR T疗法为基础的方法。在研究期间，该方法出乎意料地表现出对胶质母细胞瘤的临床受试者明显的益处。

本发明的一个方面涉及治疗胶质母细胞瘤或其他脑肿瘤的方法，该方法包括步骤：(i)制备包含嵌合抗原受体(CAR)分子的细胞；和(ii)对有此需要的哺乳动物施用有效量的所制备的细胞。CAR分子含有可与胶质母细胞瘤或其他脑肿瘤相关的肿瘤抗原结合的抗原结合域，并且该肿瘤抗原可以是碳酸酐酶IX。

特别地，施用所制备的细胞是通过颅内注射，颅内注射直接靶向胶质母细胞瘤或其他脑肿瘤的边界内。

优选立体定向进行颅内注射。

在上述方法中，所制备的细胞进一步包括与CAR分子结合使用的药剂(agent)，以增加治疗效果。

在一个实施方式中，该药剂可以是刺激淋巴细胞增殖的分子。这种分子的例子包括白介素7。

在另一个实施方式中，该药剂可以是通过趋化性内源性免疫细胞募集的以消除胶质母细胞瘤或其他脑肿瘤的分子。该分子的例子包括趋化因子(C-C基序)配体19。

本发明的方法可进一步包括额外的步骤。该步骤的一个例子是，在施用所制备的细胞前，先用抑制血管内皮生长因子的疗法治疗胶质母细胞瘤或其他脑肿瘤。特别地，抑制血管内皮生长因子的疗法可以是施用有效量的贝伐珠单抗(Bevacizumab)(阿瓦斯汀(Avastin))。

本发明的方法可以应用于哺乳动物，例如人或老鼠。

下面附图和描述中阐述了本发明的细节。通过阅读附图和说明，及所附权利要求书，本领域技术人员将清楚本发明的其他特征、目的和优点。

附图简要说明