[发明专利]PRC2亚单位的抑制治疗眼失调

说明书

本公开提供了用于预防或治疗有需要的受试者的眼失调的多梳抑制复合物2(PRC2)的一个或多个亚单位的抑制剂以及使用治疗有效量的多梳抑制复合物2(PRC2)的一个或多个亚单位的抑制剂来治疗受试者的眼失调例如非癌症失调的方法。在本公开的方法的某些实施方式中，眼失调以视网膜神经元的变性或细胞死亡为特征。在本公开的方法的某些实施方式中，PRC2的亚单位是EZH1或EZH2，并且抑制剂是H3K27三甲基化的抑制剂。

技术领域

本公开涉及非癌症治疗剂和多梳抑制复合物2(polycomb repressive complex2，PRC2)亚单位的抑制剂的用途，以及涉及诸如EZH1抑制剂或EZH2抑制剂的抑制剂，用于治疗或预防以视网膜神经元变性或细胞死亡为特征，从而进行性地导致失明的眼失调。

背景技术

对于欧洲的超过170000名因遗传缺陷影响视网膜功能而导致视力进行性丧失的患者，99％的病例没有治疗方法。在第二个和第三个十年中，绝大多数患者完全失明。这些患者对这种障碍的感知相当于与受终末期癌症或严重中风影响的患者相似的生活质量(Yuzawa等人，2013)，因此对治疗的期望很高。

许多不同的突变是进行性地导致失明的遗传性视网膜营养不良(IRD)的源头。这些突变主要影响视杆光感受器的存活。它们的死亡随后引起视锥变性，尽管该突变没有直接改变它们的代谢。到目前为止，市场上还没有药物可以针对遗传性视网膜营养不良来延缓视网膜变性的过程。

基因疗法最近显示，成功恢复了动物模型和一组具有非常罕见形式的莱伯氏先天性黑矇(一种先天性RD)(LCA2，RPE65缺陷)的患者的一些视觉功能(Smith等人，2012)。然而，两个不同的小组揭示了基因疗法治疗不能预防视网膜变性(Jacobson等人，2012；Cideciyan等人，2013)。超过200亿个基因被鉴定为RD的源头，这可以解释60％的病例，并且现在仅在动物模型中测试了用于基因转移的载体。此外，用动物模型进行的临床前研究显示，如果在疾病的早期就提供基因治疗，则基因治疗是有效的(例如Bemelmans等人，2006)，但是在现实生活中，低视力和视力失能经常在退化过程已经完全开始时才被检测到。这样的临床表型应需要神经保护支持，以使基因治疗的功效得以维持。

作为替代治疗，外显子跳跃(exon skipping)正在发展中，并且仅对于丧失一个外显子编码区对所得截短蛋白无害的某些基因是可行的。到目前为止，市场上尚无可用的药物，不过CEP290的临床试验将很快开始，这种方法很有希望，但需要在血液循环中重复注射该药物。预计不会证明出现全身性副作用。

最近，GenSight发起了临床试验，将盲人患者中剩余的视网膜神经元转变为光敏性的并可能地通过使用光遗传学来恢复视力。尚无药物可用。所添加的蛋白质的光敏性非常低，因此需要眼镜来增强光刺激并发挥对比度。尽管很有趣，但这种方法尚未实现在人体的构思证明。从治疗观点来看，靶向视网膜神经节细胞，因此缺乏光感受器和视网膜神经节细胞之间的信息处理，这将极大地影响对比度感知、视敏度和运动感知功效的质量。光遗传学方法适用于没有更多光感受器的患者。

针对Stargardt病的药物治疗包括由Alkeus公司开发的用于减少这种病中视网膜产生的“废物”的药物ALK-001，目前这种药物治疗正在临床试验中进行测试。该药物仅针对这种疾病，而该疾病的发病率为1-5/10000(Orphanet)。

另一种替代治疗包括RdCVF，被鉴定为(Léveillard等人，2004)在视杆即将死亡时保护视锥免于变性。

其他方法旨在使用直接刺激剩余视网膜的电子设备在完全失明患者中重建一些视觉感知。该方法取得了一些成功(Gekeler等人，2018)，但仅专门针对于已丧失视力和光感受器的患者群体，因此是光遗传学方法的替代方法，但不适用于视网膜神经元变性或细胞死亡的问题。

因此，需要开发能够延迟或阻止视网膜神经元变性或细胞死亡的治疗剂。因此，这样的能够延长良好视力时间的治疗剂将可用于治疗诸如视网膜变性的眼失调。