[发明专利]使用溶瘤病毒的治疗

说明书

一种溶瘤病毒，其用于治疗或预防以下疾病的方法：皮肤鳞状细胞癌(CSCC)、肾细胞癌(RCC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、三阴性乳腺癌(TNBC)、小细胞肺癌(SCLC)、晚期复发性头颈癌、头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)、鼻咽癌(NPC)、肝细胞癌(HCC)、肛门癌、结肠直肠癌(CRC)、基底细胞癌(BCC)、梅克尔细胞癌、阑尾癌、皮肤肉瘤、术后复发性黑色素瘤、晚期或转移性尿路上皮癌、肝转移、高微卫星不稳定性癌(MSI‑H)、混合性晚期实体瘤、病毒引起的癌症、局部区域性晚期癌症、儿科癌症、没有或有极少先前存在的抗癌免疫力的患者的癌症、进行一线治疗的癌症、先前接受过治疗的患者的癌症、未接受过检查点阻断治疗的患者的癌症和/或已接受过检查点阻断治疗的患者的癌症，其中所述溶瘤病毒：是临床分离株或衍生自临床分离株，所述临床分离株是通过下述选择的：比较相同病毒物种的一组三株或更多株临床分离株在体外杀死两种或更多种肿瘤细胞系的肿瘤细胞的能力，并选择一株临床分离株，所述临床分离株能够比所述组中的一株或多株其他临床分离株更快地和/或以更低的剂量在体外杀死两种或更多种肿瘤细胞系的细胞；包含(i)促融合蛋白编码基因；和(ii)免疫刺激分子或免疫刺激分子编码基因；包含(i)GM‑CSF编码基因；和(ii)免疫共刺激途径激活分子或免疫共刺激途径激活分子编码基因；和/或包含编码CTLA‑4抑制剂的基因。

技术领域

本发明涉及溶瘤免疫治疗剂和该溶瘤免疫治疗剂在治疗癌症中的用途。

背景技术

病毒具有以高效率进入细胞的独特能力。进入细胞后，表达病毒基因并复制病毒。这通常导致受感染细胞的死亡和细胞的抗原成分的释放，因为当细胞死亡时细胞破裂。结果，病毒介导的细胞死亡倾向于导致对这些细胞组分的免疫应答，所述细胞组分包括源自宿主细胞的那些和由病毒本身编码或掺入病毒本身的那些。由于宿主识别辅助免疫应答激活的所谓的损伤相关分子模式(DAMP)，因此免疫应答也得到增强。

病毒也与先天免疫应答的各种调节物相互作用，作为宿主对下述识别的应答的一部分：例如，通过toll样受体、cGAS/STING信号传导识别病毒感染，和/或识别病原体相关分子模式(PAMP)，所述识别导致干扰素反应和炎症(对宿主而言，它们也是免疫原性信号)的激活。这些免疫应答可以对癌症患者产生免疫原性益处，使得对肿瘤抗原的免疫应答提供系统的总体益处，从而导致治疗未感染病毒的肿瘤，包括微转移性疾病，并提供针对复发的疫苗接种。

病毒的组合直接(“溶瘤”)效应和针对肿瘤抗原的免疫应答(包括非自身“新生抗原”，即源自个体肿瘤中的特定突变基因)被称为“溶瘤免疫疗法”。

病毒也可用作递送媒介物(“载体”)以在感染细胞中表达插入病毒基因组中的异源基因。这些特性使病毒可用于各种生物技术和医学应用。例如，表达异源治疗基因的病毒可用于基因治疗。在溶瘤免疫疗法的背景下，递送的基因可包括：编码特定肿瘤抗原的基因，旨在诱导免疫应答或增加病毒复制和细胞死亡后释放的抗原的免疫原性的基因，旨在塑造产生的免疫应答的基因，增加肿瘤的一般免疫激活状态的基因，或增加病毒的直接溶瘤特性(即细胞毒性作用)的基因。重要的是，病毒具有递送经编码的分子的能力，所述经编码的分子旨在有助于直接和选择性地引发、增强或塑造对肿瘤的全身性抗肿瘤免疫应答，这可能具有以下益处：例如，与对这些相同分子的全身施用或靶向相同途径的其他分子的全身施用相比，毒性降低或将有益效果集中于肿瘤(包括未被病毒感染的那些)而不是对正常(即非癌性)组织的脱靶效应。

已经证明，包括例如单纯疱疹病毒(HSV)在内的许多病毒在癌症的溶瘤治疗中具有应用。必须使用于癌症的溶瘤治疗的HSV失去能力，使其不再致病，但仍可进入并杀死肿瘤细胞。已经鉴定了许多对HSV的致残突变，包括编码ICP34.5、ICP6和/或胸苷激酶的基因的破坏，其不能阻止病毒在培养物中或在体内肿瘤组织中复制，但是其阻止在正常组织中的明显复制。其中仅有ICP34.5基因被破坏的HSV在体外在许多肿瘤细胞类型中复制，并且在小鼠肿瘤模型中选择性地在肿瘤组织中复制，但不在周围组织中复制。缺失ICP34.5或缺失ICP34.5和ICP6的HSV的临床试验也显示出安全性和在人类肿瘤组织中的选择性复制。